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嗜碱性粒细胞在过敏性慢反应中的作用

尽管哺乳动物的嗜碱性粒细胞和肥大细胞在生化和功能上具有惊人的相似性,但它们并不是相同的细胞。虽然19世纪后叶,Paul Ehrlin(1879)对此进行过专门的研究,但总的来说,迄今对嗜碱性粒细胞所知甚少。细胞遗传学和体外研究已证明,嗜碱性粒细胞与其他粒细胞和单核细胞均来自一共同前驱细胞(precursor)。嗜碱性粒细胞的生命周期很短,而且,即使其进入组织中仍始终保持粒细胞的特征。对3H-胸腺嘧啶标记的嗜碱性粒细胞的研究结果表明,其嗜碱中幼粒细胞与中性中幼粒细胞的特点很相似。体内服用3H-胸腺嘧啶后约2天首次在血液中出现,在第7天达到最大数。人嗜碱性粒细胞在血液中的含量是所有粒细胞中最少的,约占白细胞总数的0. 5%或占有核髓细胞的0. 3%。

嗜碱性粒细胞通常称作嗜碱性粒细胞。是外周血细胞中唯一含有胞质颗粒的较小群体。其胞质颗粒可被嗜碱性染料染色。虽然对成熟的嗜碱性粒细胞一直有研究,但对其成熟前的状况和它与其他细胞谱系的关系并不很清楚。现在认为,嗜碱性粒细胞及肥大细胞、单核细胞、嗜酸性粒细胞和中性粒细胞都是从CD34+祖细胞演变而来。CD34+祖细胞存在于脐血、外周血和骨髓中,尤其是嗜碱性粒细胞是由嗜碱性粒细胞或嗜酸粒祖细胞发育而来,这两种祖细胞均表达有CD34+、IL-3Rα+和IL-5+

虽然肥大细胞祖细胞已通过CD34+/CD38+或CD34+/c-kit+/CD13+鉴别为一个旁系,但最近一种新的单抗(97A6)对成熟的肥大细胞和嗜碱性粒细胞及它们的祖细胞均呈特异性。而单抗97A6不与任何其他造血细胞或非造血细胞反应。因此,通过97A6所识别的抗原表位,也许可以把肥大细胞或嗜碱性粒细胞系的前体细胞与其他谱系的前体细胞区别开。肥大细胞或嗜碱性粒细胞来自共同前体细胞是可能的。因为用以鉴别肥大细胞的特征性指标,如存在有类胰蛋白酶、食糜酶、c-kit和羧肽酶A等,也能在哮喘、过敏或药物过敏患者的嗜碱性粒细胞中发现,因此,目前认为肥大细胞和嗜碱性粒细胞来自不同谱系的概念应得到修正。

与肥大细胞在组织中分化和成熟不同的是,只在循环系统中发现成熟的嗜碱性粒细胞,循环中的嗜碱性粒细胞占整个循环白细胞的量不足1%。迟发过敏性反应(late phase response,LPRs)期间,嗜碱性粒细胞、嗜酸性粒细胞和Th2淋巴细胞被募集到炎症部位。由于迄今对嗜碱性粒细胞未能有特异的免疫组化鉴定方法,因而有关LPRs期间对其的判定主要靠间接的方法。例如测定肥大细胞或嗜碱性粒细胞的特异性介质如组胺、前列腺素D2(仅肥大细胞)或白三烯C4(LTC4仅嗜碱性粒细胞)的模式来判别。现已确定在过敏性应激后嗜碱性粒细胞能快速地集中到皮肤、肺或鼻部。

近期,在对趋化因子及其相应受体的研究中,有关导致炎性细胞在LPRs集结过程的探索已取得突破性进展。已鉴别出治疗哮喘和其他过敏性疾病的、新的重要靶物质。这些研究充实了认为有某种分子参与了嗜碱性粒细胞黏附到内皮细胞的研究,这些过程是嗜碱性粒细胞渗出的关键。一些研究已确定了eotaxin(CCL11)和eotaxin受体(CCR3)是嗜酸性粒细胞选择性募集到肺的关键分子,无论是在动物模型还是哮喘患者,在患有过敏性呼吸道感染期间均得到证实。从破坏eotaxin基因的敏化小鼠募集的嗜酸性粒细胞比野生型的少70%。根据过敏性炎症中eotaxin表达的增加量可以计算出嗜碱性粒细胞的流量。因为体外研究表明,在嗜碱性粒细胞表面表达有CCR3并对eotaxin呈强反应。此外,人嗜碱性粒细胞还对诸如CC趋化因子eotaxin2 (CCL24)、KANTES、MCP-3(CCLT)、MCP-1和MIP-1α等其他趋化因子反应,这些趋化因子同样在抗原诱导的、从组织中募集嗜碱性粒细胞的过程中起作用。而且嗜碱性粒细胞还可能对eotaxin3(CCL26)反应。不断发现各种CCR3配体的数量。虽然还不能完全确定,但通过嗜酸性粒细胞和嗜碱性粒细胞表面的CCR3受体和CC趋化受体来计算进入组织的细胞流量是相近的,如LPRs期间进入鼻和肺的流量。

若需进一步探究嗜碱性粒细胞进入组织的流量和随之而来的激活状况,也可通过造血细胞因子IL-3、IL-5和GM-CSF作用达到。在有关特异反应性研究中,证明了过敏引起的皮肤LPRs中这些Th2淋巴细胞所衍生的细胞因子其表达有明显增加,而且这些细胞因子还促进嗜碱性粒细胞迁移。此外,IL-3、IL-5和GM-CSF还可增强IgE依赖性刺激或PAF、C5a及C3a激活后的释放作用。还发现神经营养性细胞因子也有与NGF相似的作用。近年又发现在过敏性鼻炎和哮喘病中NGF的水平是增高的。IL-3、IL-5、GM-CSF和NGF有类似于IgE介导嗜碱性粒细胞释放组胺和LTC4的作用,它们结合于相同亚族的受体,但其中只有IL-3的作用较为肯定。体外实验表明除了IL-3产物以外,对相同受体IL-3自身仅引起低微的释放作用。然而嗜碱性粒细胞与IL-3一起经短期预温育或培养,能明显增强组胺和LTC4的释放水平,致使大量免疫性和非免疫性的刺激物释放如抗IgE、C5a和C3a,嗜酸性粒细胞主要产物碱性蛋白及PAF等,而且已证明在用C5a刺激前嗜碱性粒细胞中IL-3介导的LTC4的合成可持续数小时。嗜碱性粒细胞这种较长时间能维持激活状态的特点明显优于前述之例。此外还发现,同条件下介导嗜碱性粒细胞产生的IL-4和IL-13也是增高的。这样势必加剧LPRs,因为所产生的这些细胞因子会升调节血管细胞黏附分子(VCAM-1),从而增进炎性细胞的流量。

嗜碱性粒细胞持续产生LTC4和细胞因子的特性在维持慢性过敏性炎症疾病中如哮喘病尤其重要。由于IL-3能与C5a协同作用,而引起嗜碱性粒细胞介质释放,而且这种释放作用并不依赖于IgE受体的交联作用,这表明了嗜碱性粒细胞在由细菌感染或IgG免疫复合体引起的非过敏性炎症中也有作用。C5a除了与IL-3协同作用外,其本身即是一个非常有效的促组胺释放介质,一旦C5a与相应受体(CD88)结合即可明显释放组胺。相反,大多数人肥大细胞亚群并不表达CD88,除了皮肤肥大细胞外,它们对C5a不反应,而且与嗜碱性粒细胞不同的是成熟的人肥大细胞包括皮肤的也不表达IL-3和GMCSF的受体。这清楚表明与肥大细胞相比,嗜碱性粒细胞是一种对免疫调节性细胞因子和促炎因子的效应更敏感的细胞。它们是一种在LPRs和另一些非过敏性炎症条件下在数量上占优势的细胞。不足的是,在过敏性疾病中,这些形形色色的嗜碱性粒细胞激活剂相互间的作用及描述这种协同作用产生临床效果的术语还有待积累。Gils等(1995)阐述了IL-3调节嗜碱性粒细胞生长和激活嗜碱性粒细胞引起临床过敏性炎症的重要性,用IL-3处理恒河猴能观察到嗜碱性粒细胞的数量随着IL-3受体的升调节明显同步增高,而IL-3R+的单核细胞或肥大细胞的数量并无变化;而且他们还证明,IL-3处理还可引起动物包括荨麻疹、呕吐、腹泻、水肿、关节炎及刺激造血等高过敏性反应。

根据上述例证可知,IL-3和相关造血生长因子以及NGF,在加剧LPRs中除了先前叙述的CC趋化因子是例外外它们均起关键作用。对细胞因子的大量研究为证实嗜碱性粒细胞在调节过敏性炎症中起重要作用提供了许多间接证据。Kasaian等(1996)揭示从特异反应性患者未分离的外周血白细胞中提取的过敏原所诱生的IL-4,主要由嗜碱性粒细胞产生;这个发现证实了Devouassoux等对IL-13来源的推测,他们发现过敏原外对周血细胞刺激后嗜碱性粒细胞是两种细胞因子的主要来源。IL-4在募集炎性细胞到组织中起核心作用。因为它在体外可介导黏附分子VCAM-1在内皮细胞上表达,而且在体内还募集嗜酸性粒细胞,例如当将它注射到啮齿动物时,肺细胞表达有IL-4的转基因小鼠在受控条件下发现其呼吸道中有嗜酸性粒细胞渗出。Hickey (1999)等已用活体显微实验证明VLA-4或VCAM-1的作用是必不可少的。而且足能引起IL-4介导小鼠嗜酸性粒细胞的募集。另一方面,实验还表明IL-4尤其是当其与TNF-α协同作用时,会介导人皮肤成纤维细胞eotaxin的释放,此外,IL-4对eotaxin3而非eotaxin在内皮细胞中的表达有升调节作用。IL-4 对eotaxin的这种诱导作用代表了嗜酸性皮肤疾病(如特应性皮炎)中运行的正反馈回路。随着诱导eotaxin介导募集更多的嗜酸性粒细胞、嗜碱性粒细胞和Th2淋巴细胞,更多的IL-4也随之释放。有意思的是,eotaxin能加强嗜碱性粒细胞的抗原依赖性IL-4的产生,而不必通过其自身直接影响嗜碱性粒细胞,因而在过敏性炎症中形成了一个增幅回路。因此,根据IL-4的前过敏性特征使鉴别它的细胞来源成为可能,而这点恰恰是成功治疗哮喘和其他过敏性疾病的先决条件。

现有的证据已表明IL-3是一种多效性的细胞因子,作为过敏性哮喘病的关键介质,在激活的嗜碱性粒细胞中也能大量产生。轻度过敏性哮喘的受试者在局部受过敏原攻击时可分泌IL-13,和应用IL-13R-FC融合蛋白(一种IL-13的拮抗剂),相关研究表明该细胞因子对能否确定鼠模型中某种哮喘性表型是必须的。可溶性重组的IL-13在出现呼吸道高强反应和产生嗜酸性粒细胞向肺募集时,可作为有效的治疗药物,这种情况犹如支气管肺泡灌注治疗中所显现的那样。体外实验证实IL-13可诱导嗜酸性粒细胞的募集并延长它的存活期、升调节VCAM-1在血管内皮细胞上的表达,并且也是有效的呼吸道内皮细胞表达的eotaxin诱导剂。IL-3在哮喘发病机制中的重要性,也能通过肺细胞表达有IL-3的转基因小鼠予以证实,而且这种小鼠缺乏特异的敏化性,已特化成一种与哮喘病表型非常相似的表型,包括嗜酸性粒细胞的渗透、eotaxin的升调节、杯状细胞高度分泌黏液和呼吸道对乙酰甲胆碱呈超强反应性。

嗜碱性粒细胞不仅在速发型超敏反应中起作用,而且还参与细胞介导的超敏反应。由于常规的组织切片程序还不能胜任对嗜碱性粒细胞参与超敏反应的鉴别,因而需采用特殊的固定、包埋和染色技术以鉴别其在上述炎症过程中的作用。

豚鼠和兔不需结核菌素作佐剂即可由T淋巴细胞介导产生全身性的迟发型皮肤超敏反应,这种反应也称作皮肤嗜碱超敏反应(cutaneous basophil hypersensitivity,CBH)。与经典不同的是结核菌素迟发型超敏反应和皮肤嗜碱超敏反应具有明显的嗜碱性粒细胞浸润现象和带有多种抗原,而且仅只在免疫反应后的早期产生。已通过对生物学方面的若干主要免疫原性的反应、组织学性质相似的那些反应予以鉴别,其中包括接触性过敏原、病毒、寄生虫、肿瘤及血管移植。虽然血液中嗜碱性粒细胞对上述反应无足轻重,但在这些反应中嗜碱性粒细胞约占浸润细胞的60%以上。与豚鼠等皮肤嗜碱性粒细胞超敏反应相比,人浸润的嗜碱性粒细胞数量并不多,在过敏性接触性皮炎和皮肤移植排斥反应中约占浸润细胞的5%~15%。参与结核菌素反应和其他经典的迟发型超敏反应的嗜碱性粒细胞的数量就更少了。

在诱导和表达皮肤嗜碱超敏反应中致敏淋巴细胞起关键作用。用T-细胞丝裂原对未致敏的动物进行皮肤试验,也能产生类似于皮肤嗜碱性超敏反应的反应。一些对嗜碱性粒细胞有趋化性的淋巴细胞产物,可能吸引嗜碱性粒细胞到达皮试部位;而另一些淋巴细胞产物促使嗜碱性粒细胞产生脱颗粒作用。

在经典的皮肤嗜碱性亲同种细胞反应中能探测到特异性亲同种细胞抗体的不到5%,而且即使是很少的片段也可致过敏性脱颗粒作用。然而,在细胞介导的反应中嗜碱性粒细胞在3天内可能逐渐消失掉颗粒基质,这种零星的脱颗粒作用不同于过敏性脱颗粒作用,而且还参与了与细胞吸液作用有关的、普通型液泡中的颗粒介质向细胞表面的输送。

皮肤嗜碱性超敏反应可被看作一种慢反应,这是因为除了嗜碱性粒细胞组分以外,还可能是与皮肤过敏反应和阿图斯反应性质上部分相似之故。与皮肤嗜碱性超敏反应相反,这类反应还含有多种嗜碱性粒细胞耐受的特异性亲同种细胞抗体。动物中的这些慢反应可能与IgE介导的嗜碱性粒细胞慢反应类似。后者在皮肤嗜碱性超敏反应即刻发生后的特应性患者中占相当一部分。嗜碱性粒细胞富具反应性的特点,在用抗原攻击特异性抗体被动转移的动物时也可呈现。

总之,已确定嗜碱性粒细胞在变态反应中也起关键作用,而且这种作用是直接的,包括开关IgE同系物,以不同于T细胞的方式进行。体外实验已经揭示嗜碱性粒细胞株KU812、从外周血中分离的嗜碱性粒细胞、肥大细胞株HMC-1和人肺的肥大细胞可以提供IgE产生诸如IL-4、IL-13和CD40L的重要信息。从人脐带血单核细胞产生的嗜碱性粒细胞经过与适当的细胞因子一起培养后,CD40L的表达能达到一种可测定浓度的水平,当B细胞被过敏原刺激时,还可诱导IgG4和IgE合成,诱导的IgE合成作用完全可被IL-4、IL-13与单克隆抗体或CD40L加可溶性CD40中和掉。根据LPRs过程中嗜碱性粒细胞能渗透和激活,有理由相信嗜碱性粒细胞是IL-4和IL-13的主要来源,而且在表面还表达CCR3和CD40L。很可能以一种目前尚未明确的机制在哮喘和其他过敏化症下的病因中起重要作用。有关嗜碱性粒细胞、嗜酸性粒细胞、肥大细胞和T细胞对这些过程的影响和贡献以及它们间的相互作用目前所知甚少,尚待进一步探索。

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