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肥大细胞的生物学功能

肥大细胞是Paul Enrlich于1800年首先发现。现已确定肥大细胞存在于小血管和后毛细小静脉邻近的组织中,并在IgE介导的过敏反应早期起关键作用。

正常情况下,肥大细胞分布在结缔组织,尤其在内皮细胞下方和血管的周围,在某些种类的哺乳动物中还出现在浆膜腔中。虽然成熟的肥大细胞是骨髓的正常组分(即使数量很少),但正常情况下在血液中却没有肥大细胞。和嗜碱性粒细胞不同的是,肥大细胞是一种长寿命的细胞,其在各种炎症期间及修复过程中能在组织中增殖。虽然人类肥大细胞的个体发生仍未清楚,但已知小鼠肥大细胞是从造血前驱细胞衍生而来。小鼠T细胞衍生的IL-3(多能性CSF)和IL-4及一种尚未鉴定的微环境因子参与肥大细胞增殖和成熟的调控。但用人脐带血或骨髓细胞与T淋巴细胞可溶性组分或重组的白介素一起培养时,仅见嗜碱性粒细胞和嗜酸性粒细胞生长,而未见肥大细胞生长。曾经认为嗜碱性粒细胞进入组织即为肥大细胞,现在已知二者不是同一细胞,它们的主要差别列于表56-1中。表中资料如肥大细胞的个体发生等资料大部分来自对人和豚鼠的研究,极少部分来自对小鼠的研究。

肥大细胞是炎症反应尤其是Th2和IgE介导的急性过敏反应的关键效应细胞。这些反应的生物学行为代表了由FcεRⅠ聚集使肥大细胞激活,进而产生和分泌多种介质导致的网络效应。这些效应直接导致支气管狭窄,平滑肌收缩导致的血管紧张性改变、血管通透性增加和杯状细胞分泌黏液以及胃肠道蠕动等。

然而,大量的研究证明肥大细胞也积极地参与其他炎症和生理反应的调节,其根据是肥大细胞能根据不同的特定环境衍生出多种介质。而且肥大细胞释放的这些介质可为众多不同的生物学特性、不同机制的反应系统所识别。进一步发现,在各种天然的病理性免疫反应和众多疾病相关进程中,肥大细胞数量上的变化或产生脱颗粒作用的现象均能在相应组织中观察到。

这些进程包括迟缓性过敏反应、寄生虫或细菌感染、纤维化、自身免疫性病变、肿瘤、类风湿滑膜炎和肠炎等。

肥大细胞在各种免疫反应中有重要作用的另一些根据是肥大细胞介质有免疫调节或免疫调变性能。体外实验表明组胺有免疫抑制作用,如通过H2受体可介导组胺抑制T细胞。5-羟色胺可抑制凝集素刺激淋巴细胞的增殖,这可能是由于降调节了IL-2受体在响应细胞表面的表达所致,而花生四烯酸氧化物的产生则是减弱免疫反应。PGE2产生于大鼠激活的肥大细胞,体外实验表明其可降低IL-2的产生。肝素则通过干扰丝裂原或抗原,引起的胚细胞样转变和通过抑制T细胞迁移到抗原攻击的部位而抑制免疫反应,它的抑制效应很可能是抑制了TNF-α产生之故。相反,肥大细胞产生的LTB4、PAF和一些细胞因子及趋化因子因它们的强趋化效应而增强免疫反应。这些都表明肥大细胞产生和分泌的众多细胞因子和趋化因子,对促炎症作用和其他免疫调控作用均有多种重要影响。除了经典的IgE介导的过敏反应外,还发现肥大细胞对另一些炎症反应也有影响。例如体外试验表明,肥大细胞或它的产物能通过与免疫系统相应白细胞直接作用或引接外源性T细胞抗原发挥免疫调节作用。肥大细胞的这些功效导致T细胞增殖和细胞因子释放,以及T细胞向Th2表型极化和通过B细胞诱导IgE产生。与天然免疫性相关联的是,肥大细胞在体内介导募集白细胞的过程中还参与急性炎症,并在防御细菌感染中起一定作用。

近年已发现肥大细胞还具有调节宿主对革兰阴性菌天然免疫反应的能力。这种调节是通过肥大细胞吞噬细菌、加工和介导细菌T细胞抗原、释放生理量级的促炎介质而实现的。

近来对肥大细胞的研究又有新的进展,本节给予简要介绍。

START6在肥大细胞产生IL-4中的作用

IL-4在调节抗体生成和炎症进程中具有重要作用,IL-4主要产生于CD4+T细胞,但在分化期间这些细胞中IL-4表型的发展,曾认为需经过START6信号传递途径,但起始的IL-4来自何处并不清楚,因为肥大细胞激活时可即时或随机地释放IL-4。业已证明肥大细胞IL-4的产生并不需要START6的信号传递,START6可能起一种把先天免疫反应与T细胞激活相互连贯起来的作用。肥大细胞还表达有START6的同系物,其作用似为IL-4转录的抑制物。START6信号传递途径可能作为反馈调节机制的一部分,使在感染期间保护周围组织免受IL-4介导的炎症反应的损害。

干细胞因子和IL-4对人小肠肥大细胞的调节

肥大细胞在急性过敏反应病理生理中有重要作用,但在其他慢性炎症疾病中也有意义,当受到IgE依赖或不依赖性配体刺激时,它们通过释放组胺蛋白酶、白三烯、前列腺素和细胞因子参与炎症,近年已知肥大细胞是多种细胞因子的重要来源,这就使对肥大细胞功能的认识从炎症效应细胞扩展到具有多种生理功能的细胞,例如免疫调节、组织重建和机体防御等。如小鼠腹膜炎时其肥大细胞衍生的TNF-α就具有保护作用。肥大细胞从骨髓衍生的祖细胞发育而来,通过血循环进入组织,肥大细胞发育、存活以及在组织中成熟需依赖于干细胞因子(SCF),SCF为肥大细胞等特定的生长因子;相反,已知鼠类肥大细胞是为多种细胞因子所调节,包括SCF、IL-3、IL-4、IL-6、IL-9、IL-10和神经生长因子(NGF),虽然还不能够把SCF与其他因子如白介素或NGF调节肥大细胞的功能区别开来,但SCF对调节肥大细胞功能的确切意义还没完全确定。

近年A. Lorentz(1999)等发现IL-4是另一个调节人肥大细胞功能的重要因子。SCF是肥大细胞存活和诱导着壁肥大细胞增殖极其重要的因子,但是IL-4本身对肥大细胞的存活和增殖并无影响,令人感兴趣的是其与SCF的协同作用;IL-4可强烈促进肥大细胞的增殖,有SCF存在时,肥大细胞主要产生促炎细胞因子,包括TNF-α、IL-1β、IL-6、IL-8、IL-16和IL-18。在培养介质中增加IL-4则可诱导Th2型细胞因子(IL-3、IL-5和IL-13)的表达,并降调节促炎细胞因子IL-6;进一步又发现SCF自身可促使类胰蛋白酶/肉糜酶双阳性肥大细胞亚型MCTC占优势,而增加IL-4则促使肉糜酶阴性MCTC亚群占优势,故SCF可能主要调节不迁移的肥大细胞存活,而IL-4可能促进留居的肥大细胞增殖及表达Th2型细胞因子。

这些效应可能是肥大细胞所释放的形形色色的可溶性因子,以及肥大细胞与其他免疫细胞直接接触的结果。

人类及某些哺乳动物不同组织或同一器官乃至同一部位的肥大细胞,无论在形态上、生物化学性质上,还是在功能上都呈现出通常被称作“肥大细胞多异性(heterogeneity)”的现象。肥大细胞的表型多样性,可能是机体在健康或疾病情况下不同功能的需要,或在药物控制时所呈现的不同敏感性的反应,一些学者认为肥大细胞多异性的原因可能是下列因素造成:

  1. 影响肥大细胞分化或成熟的因素(这些因素可能在信息传递途径网络中);
  2. 调节肥大细胞功能性因素;
  3. 影响非肥大细胞衍生的物质在某处的浓度的因素。这些物质虽非肥大细胞衍生,但可为肥大细胞摄取并储存于颗粒中。

有关这些分析均已由实验证实。现今的观点认为:肥大细胞是一种免疫系统中多功能的效应细胞,在它们的颗粒中含有大量的生物活性介质,肥大细胞还表达有大量的有重要功能的细胞表面抗原,包括干细胞因子受体(SCFR = kit = CD117)高亲和性IgE R(FcεRⅠ)和C5aR(CD88),这些受体的相应配体均可触发脱颗粒作用、迁移或产生细胞因子,另一些膜内侧表面分子则能介导黏附性或细胞的聚集。新有资料表明大量的重要分子表达在人肥大细胞上,这些分子以及细胞成熟的环境(器官中)、疾病的类型或其他因素的不同而使其表达呈现多样性,如肥大细胞表达有多种活化相关抗原(CD25、CD63、CD69和CD88)、细胞识别分子(CD2、CD11、CD18、CD50 和CD54)或细胞因子受体,但迄今对这些表面抗原表达的机制和调节所知甚少,这些均是肥大细胞多异性的重要原因。

突触结合蛋白调节肥大细胞功能

肥大细胞也是急性和慢性炎症反应的中央效应器,肥大细胞含有多种电子密集的胞质分泌型颗粒(secretory granule,SG)。遇到特异性抗原时,对IgE敏感的肥大细胞可通过脱颗粒作用释放SG,分泌组胺、5-羟色胺、特异性中性蛋白酶、粘蛋白、硫酸软骨素、细胞因子和趋化因子;脱颗粒作用发生在胞吐作用过程中,包括分泌颗粒膜与质膜的融合,突触结合蛋白(synaptotagmin,Syt)是参与Ca2+依存性胞吐作用控制基因家族的产物。肥大细胞是一种特异性分泌细胞,在调节胞吐作用过程其释放炎性和过敏反应介质,肥大细胞表达有Syt同系物和SNAREs(soluble NSF attachment protein receptors),两者形成核心复合体,介导胞吐囊泡的泊定和融合。大鼠嗜碱性白血病细胞(RBL-2H3)是肿瘤样黏膜肥大细胞,表达有Syt同系物SytⅡ、SytⅢ和SytⅤ。在RBL细胞中,SytⅠ是一种神经Ca2+传感器,Syt的表达可导致其相应靶细胞分泌颗粒,并增强和加速Ca2+依赖性的胞吐作用。SytⅡ则泊定在无胺溶酶体间区(amine-free lysosomal compartment),它也调节胞吐作用,溶酶体的胞吐作用受SytⅡ的负调节;SytⅡ的过度表达可抑制Ca2+触发的溶酶体胞吐作用,而如抑制SytⅡ的表达,可明显地促进溶酶体的释放,表明Syt同系物是肥大细胞功能的关键调节物。

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