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过氧化物杀菌力异常疾病

慢性肉芽肿病

慢性肉芽肿病(chronic granulomatous disease,CGD)。CGD是一种遗传性吞噬细胞功能异常性疾病,其中中性粒细胞、单核细胞、巨噬细胞和嗜酸细胞中无过氧化物产生或明显减少。发生率1/250 000,是最常见的遗传性吞噬细胞功能异常性疾病。具有性联隐性和常染色体隐性两种遗传方式:多为性联隐性遗传。男性发病,女性为基因携带者。少数为常染色体隐性遗传。发病多在2岁以内,少数可晚至10岁以后。

发病机制

正常粒细胞对细菌吞噬,脱颗粒产生过氧化氢,并在吞噬细菌后释放新生态氧,使碘、氯化合物氧化为游离的碘和氯,形成完整的过氧化氢-过氧化物酶-碘离子杀菌系统。本病由于缺乏葡萄糖氧化酶,不能产生过氧化氢,以至于对不能产生过氧化氢的细菌如金黄色葡萄球菌、白色念珠菌、克雷伯杆菌、E组大肠杆菌、黏质沙雷菌等产生杀菌功能,但对能产生过氧化氢的链球菌和肺炎球菌仍有杀灭作用。总之,是有粒细胞内过氧化物杀菌力缺乏而造成的疾病。

分子遗传学

性联隐性遗传的慢性肉芽肿病的各亚型均是由于编码细胞色素b的qp91 phox亚单位基因突变引起,该基因被命名为CYBB基因(MIM306400),含有13个外显子,位于X染色体xp21. 1,约占30kb。根据多中心国际数据库对261例性联CGD患儿的分析结果,该基因突变存在明显的异质性,多有家族特异性。基因缺失、错义突变和无意义突变发生率接近,分别占全部突变的20%,剪切为点突变(16%)和插入(10%),则占剩余突变的大部分。目前还发现存在两种调节突变,CYBB基因突变的分布无明显的突变热点,似乎有一定的随机性。总之,大多数性联CGD是由于CYBB编码区和剪接区突变引起,而不是由基因调控区发生缺失引起,大多数突变影响mRNA和(或)该蛋白的稳定性。qp91phox基因突变的多样性与性联CGD的临床异质性相平行。利用四唑氮蓝试验(NBT)和流式细胞仪对O2产量进行分析,发现5%病人中性粒细胞呼吸暴发活性正常;95%粒细胞缺乏呼吸暴发活性,细胞色素b的总量约为正常的5%,推测可能只有少量细胞克隆有细胞色素b水平正常,呼吸暴发活性完全。调控区突变将不利于细胞色素b的表达。

临床表现

反复发生全身各部位的化脓性感染,多有葡萄球菌、大肠杆菌、沙门菌属、白色念珠菌和放线菌等感染,导致化脓性淋巴结炎、鼻炎、鼻窦炎以及心包、肺、肝、神经系统等化脓性炎症。可有皮肤肉芽肿,湿疹性皮炎,肝、脾肿大。在各受累器官中,可见到含有色素脂类的组织细胞形成的肉芽肿。

实验室检查

白细胞数常增高。氧化酶异常和粒细胞功能异常,可用下列实验证实:

(1)中性粒细胞的杀菌缺陷:白细胞与金黄色葡萄球菌的孵育实验。正常白细胞培养1小时后细胞内细菌仅剩10%,而患者则有80%细菌未被消灭。

(2)吞噬后氧化代谢的异常即四唑氮蓝的定性与定量实验:正常中性粒细胞吞噬此染料后能使之还原形成黑色沉淀物,而患者的中性粒细胞无此功能。可疑携带者也可用化学方法提取四唑氮蓝进行光电比色做定量检查。复杂的方法可用氧电极或华伯仪器(Warbury apparatus)测定中性粒细胞吞噬后的耗氧量。正常人耗氧明显,患儿不明显。测定患者中性粒细胞中细胞色素b的含量可作CGD分型的依据。有时还需测定中性粒细胞膜和胞质颗粒游离细胞氧化酶活性,一旦疑为胞质颗粒缺陷可用已知的p47 phox或p67 phox缺陷的胞质颗粒,对游离细胞系统进行免疫印迹分析或补偿研究来确定哪种组分有缺陷。

(3)髓细胞cDNA或基因组DNA进行分子遗传学分析可协助诊断及分型,并可确定突变部位。可从胎儿绒毛膜或羊水细胞提取DNA做产前诊断。如缺乏上述手段可用NBT实验和取胎盘血分析。

诊断和鉴别诊断

婴幼儿反复发生皮肤和脏器化脓性感染,伴肝脾肿大者。应做四唑氮蓝实验筛查白细胞功能。应与下述疾病鉴别:

(1)G-6-PD缺乏症患者白细胞G-6-PD活性也降低,一般为正常的80%左右。这种病人容易发生溶血性贫血及反复感染。由于酶的缺乏,白细胞中测不到单磷酸己糖旁路的代谢活动。它不能为亚甲蓝纠正,以此和CGD区别。

(2)白细胞谷胱甘肽过氧化酶缺乏症病情较CGD轻,家族中无杂合子患者。

(3)家族脂色素组织细胞增生症起病晚。仅女性发病。其粒细胞缺陷与CGD相似。

治疗

重点在预防和治疗感染。一旦发生感染,应即用广谱抗生素,以双氯西林、头孢三代和利福平更有效。近来发现磺胺异■唑能促进患儿吞噬细胞的杀菌能力,白细胞介素α也可增强中性粒细胞杀菌力。此外,输注白细胞及骨髓移植对此病有益。粒系集落刺激因子(G-CSF)可减少感染或缩短病程,终归不能长久应用。不宜使用肾上腺皮质激素,它可加重粒细胞功能缺陷。

葡萄糖-6-磷酸脱氢酶缺乏症

白细胞葡萄糖-6-磷酸脱氢酶缺陷(G-6-PD deficiency in leukocytes)是1972年由Cooper等报道,其特征为患者中性粒细胞中葡萄糖-6-磷酸脱氢酶(G-6-PD)活性显著降低,自幼反复出现各种细菌感染。

病因

根据1971年Bachner等的研究,认为G-6-PD是细胞内单磷酸己糖分解代谢过程中所必需的,它能催化单磷酸己糖脱氢产生NADPH,后者在NADPH氧化酶的作用下产生H2O2,从而在细胞内发挥杀菌作用。本症患者的中性粒细胞中G-6-PD酶的活性低于正常人的25%(有人证实先天性白细胞G-6-PD缺乏症的中性粒细胞中此酶的含量往往也低,但大多数红细胞G-6-PD缺乏症的患者,中性粒细胞G-6-PD水平相当于正常人的25%~50%)。其细胞中H2O2含量也低于正常人的25%,即便中性粒细胞的吞噬功能正常,但也起不到杀菌作用,因而在吞噬病原体后不增加耗氧量和己糖单磷酸旁路活性,故不产生过氧化氢。

此症为性联不完全隐性遗传,有女性病例。

临床表现

发病年龄多在5岁以下,主要对H2O2阳性菌属易感性增高,易发生葡萄球菌、大肠杆菌、黏质沙雷菌以及很多真菌感染。此时酶的活力约在正常5%以下。粒细胞显现杀菌缺陷。除有慢性肉芽肿症状外,尚合并轻度非球形细胞溶血。

实验室检查

(1)NBT还原实验正常或降低,多数病例杀菌力低。

(2)试管内中性粒细胞培养基中加入亚甲蓝刺激HMP,CGD的中性粒细胞HMP活性增加,本例则无反应。

(3)中性粒细胞G-6-PD活性在正常5%以下。

治疗

主要采用支持、对症治疗,以及积极控制感染。尽早明确病原菌,选择敏感的抗生素。以杀菌药为主,且大剂量。待病情控制后继续用药2~3周,巩固疗效,防止复发。严重感染可试用白细胞输注或骨髓移植。

髓过氧化物酶缺乏症

髓过氧化物酶缺乏症(myeloperoxidase deficiency)。髓过氧化物酶缺乏症是一种遗传性吞噬细胞内髓过氧化物酶缺陷的免疫缺陷病,该病罕见。髓过氧化物酶(myeloperoxidase,MPO)是吞噬细胞杀菌系统中另一酶系统,本病该酶活性甚低,使中性粒细胞完全缺乏MPO、H2O2卤化物系统的杀菌活力,对化脓性细菌和真菌易感性增加。基因位于17q22-q23。

1.临床表现:常染色体隐性遗传,有家族史。自幼反复发生细菌或真菌感染。AML中M2、M3型和MDS均可激发MPO缺乏。

2.实验室检查

(1)中性粒细胞过氧化酶染色显示MPO活性降低或缺乏。

(2)NBT还原实验和氧耗量及葡萄糖的HMP代谢正常,H2O2产量不减少。

3.诊断与鉴别诊断:常有家族遗传史。自幼反复发生各种感染。MPO活性降低或缺乏,应考虑此病。须与慢性肉芽肿病鉴别。

4.治疗:无症状者不需治疗。有感染者选用敏感的抗生素。有人用转移因子减少病毒感染的机会,也有人用维生素C 20mg/(kg•d)口服。

(吴润晖 张永红)

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