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原发性T和NK细胞免疫缺陷病

原发性T细胞免疫缺陷的原因广泛,从缺乏淋巴细胞和MHC缺陷,直到酶缺陷。由于T细胞在所有获得性免疫应答中占主导地位,因此,孤立的T细胞免疫缺陷几乎不存在。显见的例子,在抗体形成过程中T细胞和B细胞间的相互作用不可或缺,B细胞缺陷的患者仍具有抵抗大多数病原体感染的能力,而T细胞缺陷的患者却对广泛的传染因子易感。

此类疾病分为:严重联合免疫缺陷、可测得T细胞的T细胞免疫缺陷、其他发育缺陷的T细胞免疫缺陷和其他相关疾病。然而,近年发现几种疾病是由于T细胞的缺陷所致,而体液免疫无明显异常。这些疾病包括:原发性CD4+T细胞缺乏、原发性CD8+T细胞缺乏、IL-2缺陷、多种细胞因子缺陷、钙流出缺陷伴肌病(calcium flux deficiency with myopathy)和信号传导缺陷。这些疾病的病因尚不清楚。

细胞免疫缺陷患者对各种胞内病原体的易感性增高。感染或严重、或难以控制、有时是致命的。这组疾病的临床共有特征是:①均有B细胞功能受限;②儿童期反复感染、自身免疫、超敏和肿瘤(Omenn综合征在生后早期);③疱疹病毒感染最多见;④自身免疫性贫血、血小板减少和中性粒细胞减少,可出现肝炎、脑或肾脏的血管炎;⑤超敏征象(湿疹、哮喘和荨麻疹);⑥可并发淋巴瘤;⑦平均生存5~10年。因此,当宿主发生反复感染,伴超敏征象和自身免疫性疾病时,应考虑原发性T细胞免疫缺陷病的诊断。

1. 原发性CD4 T细胞缺乏(primary/idiopathic CD4 T-cell deficiency) 本病是一种严重的不能解释的人免疫缺陷病毒阴性的免疫抑制(severe unexplained immunodeficiency virus-negative immunosuppression)。发病年龄17~70岁,男女均等。美国CDC的诊断标准是:CD4+T淋巴细胞缺少(计数<0. 3×109/L,或多次检查比率<20%);无HIV感染血清学证据;无明确的免疫抑制治疗,但T细胞减少。WHO则增加一项:存在一种提示细胞免疫缺陷的疾病,如隐球菌性脑膜炎和口腔念珠菌病。患者血清免疫球蛋白水平正常或轻微减少。导致此病的机制和遗传学规律尚不清楚。

2.  IL-2缺乏(IL-2 deficiency) 已在一些SCID患儿和外周血淋巴细胞计数、T细胞表型和分布正常的儿童发现有丝分裂原引发的T细胞增殖反应低下,加入外源性IL-2后能重建。研究提示,可能是T细胞激活后的IL-2基因转录障碍所致。但确切的分子缺陷未能证实。

3. 多种细胞因子缺乏(multiple cytokine defect)有些SCID儿童,其血清缺乏T细胞活化促发核因子(NF-AT),这些复合细胞因子是:IL-2、IL-4、IL-5和IFNγ。

4. 信号传导缺陷(signal transduction defect)少数SCID或CID儿童的T细胞,用PMA或四氟铝(AlF4)刺激后,不能产生二酰甘油酯和钙流出。目前,该缺陷的遗传学和精确的缺陷特征不清。

5. 钙流出缺陷(calcium flux defect) 已发现3例免疫缺陷患者的T细胞激活与来自细胞外环境的钙流出异常相关。在PMA或AlF4的刺激下能纠正,这种离子流出缺陷的表型仅限于T细胞。缺陷的分子基础还有待于研究。

6.  NK细胞缺陷(natural killer cell deficiency)已有关于家族成员中存在特异性NK细胞原发缺陷的报道。该报道称从常染色体隐性遗传缺陷的全基因组中确认出常染色体8p11. 23-q11. 21上的单个12-Mb基因座控制区域与免疫缺陷关联(最大优势对数计分4. 51)。该区域与人类的NK细胞分化相关。其缺陷导致宿主易对疱疹病毒感染应答异常,尤其是EB病毒免疫,常导致EB病毒感染诱发的淋巴增殖异常。另外,在一些已知的免疫缺陷中可以见到NK细胞缺乏,文献报告的有Chédiak-Higashi综合征、X连锁淋巴增生综合征(XLP)、白细胞黏附缺陷(CD11/CD18缺陷)和SCID。尚无特异性治疗。

7. 代谢异常伴T细胞缺陷(metabolic abnormalities associated with T cell deficiency) 已知代谢异常伴T细胞免疫缺陷的有:①生物素依赖性羧化酶缺乏(biotin dependent carboxylase deficiencies),婴儿期发病(慢性皮肤黏膜念珠菌病,共济失调,脱发,间歇性乳酸酸中毒和尿液中β羟基丙酸盐、柠檬酸甲脂排泄增加)。主要的免疫缺陷是T细胞减少和反复严重的脓毒症。应与营养不良性生物素缺乏导致的继发性免疫缺陷鉴别,后者生物素治疗有效。②乳清酸尿症(orotic aciduria),由于嘧啶合成缺乏导致嘧啶碱类“饥饿”,引起进行性淋巴细胞减少伴部分T细胞功能不全和大细胞性贫血。③甲硫氨酸合成酶缺陷(methionine synthase deficiency),患儿有大细胞性贫血、智力障碍和进行性T细胞增殖缺陷导致的致死性病毒感染。

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