DiGeorge综合征（DGS）
即DiGeorge畸形（DiGeorge anomaly），是一种先天性发育异常伴免疫缺陷性疾病。遗传方式为常染色体显性或De novo缺陷。因胚胎期第3、4对咽囊发育障碍，使来源于它的器官，如胸腺、鳃弓、甲状旁腺和主动脉弓发育缺陷。患儿面部缺陷，小颌、耳朵低置后旋和人中短；智能障碍、吸吮反应和构音障碍也常见。根据免疫损伤程度，临床分完全型（胸腺缺陷）和部分型（胸腺部分损害）。
一、主要免疫学特征：包括先天性胸腺和甲状旁腺发育不良或发育不全、低钙血症，20%的患儿可有不同程度的T细胞缺乏、免疫球蛋白水平和抗体功能正常，特殊面容和先天性心脏病。
二、免疫病理及临床特征：确切的致病或候选突变基因尚未明确。高危突变或转位的基因片段在D22S75（N25）和GM00980之间，经常发生突变的区域在D22S427和D22S36之间。应用FISH技术可以确定90%以上的DiGeorge综合征患者为22q11的杂合子缺失（DiGeorge critical region，DGCR）。其他染色体位点异常还有：单倍体10q13、18q21和17p13，双倍体及同源染色体18q。在不同患者，这些畸形的免疫缺陷程度和临床表现差别很大：①胸腺缺损严重者，源自骨髓的原T细胞不能发育为成熟的T细胞，二级淋巴器官/组织中T细胞区内细胞稀少，严重者可见B细胞区发育不良；外周血T细胞严重缺乏，对有丝分裂原和同种异型淋巴细胞不发生应答，细胞免疫严重受损；外周血B细胞数可正常，但存在体液免疫缺陷。虽能应付常见的细菌感染，但接种卡介苗或感染麻疹时可致死亡。②具有部分胸腺的患儿，仅有轻度的呼吸道感染和生长发育迟缓，其T细胞免疫缺陷可随年龄的增长（1～5岁）而逐渐改善，甚至恢复正常，体液免疫功能可同时恢复。③由于T细胞对B细胞产生抗体作用的调控失调，患者可以出现高丙种球蛋白血症、自身抗体和高滴度针对自然抗原的抗体。
三、婴儿早期症状与免疫缺陷不相关。甲状旁腺功能低下导致的低钙血症和手足搐搦几乎见于全部病人，最早可在生后24小时内发生；而先天性心血管异常的症状可在生后头2周出现，是新生儿期夭折的主要原因。
实验室检查与诊断：T细胞功能有不同程度的变化。在新生儿期，淋巴细胞减少（＜1500/ml）或正常或升高；婴儿早期，皮试试验价值有限。CD4+T细胞数量明显下降，多数患者可以有适度的特异性抗体应答。NK细胞活性正常。连续性观察T细胞和B细胞免疫发现，随年龄的增加，免疫功能既可改善也可衰退。胸腺影像检查对＜6个月的婴儿有诊断意义。
四、治疗与预后：主要依靠胸腺移植和胸腺替补治疗，即同种异体骨髓移植，重建细胞免疫功能。临床上，无免疫缺陷的DiGeorge新生儿比免疫缺陷为主的DiGeorge患儿更危险，因为，这些患儿常死于严重的心力衰竭和代谢异常。应控制严重的低钙血症，及时进行心血管异常的外科手术治疗，不需等待免疫缺陷的纠正。必须输血时，应照射其所需供血。
骨免疫发育不良（Immuno-osseous dysplasia）
一、短臂侏儒伴免疫缺陷和软骨毛发发育不良症（short-limb dwarfism with immunodeficiency and cartilage-hair hyp oplasia）：本病为常染色体隐性遗传，基因定位于第9号染色体，突变基因为RMRP （RNase MRP RNA）。多见于芬兰。主要临床特征是：干骺端软骨发育不良，短臂、短小身材和毛发发育不良。循环T细胞正常或减少，循环B细胞正常，血清免疫球蛋白水平正常。对水痘-带状疱疹病毒感染非常敏感。接触水痘感染者可用水痘-带状疱疹免疫球蛋白和阿昔洛韦治疗。
二、Schimke综合征（Schimke syndrome）：本病为常染色体隐性遗传，表现为身材矮小、脊柱骨骺发育异常、宫内生长迟缓和肾病变。突变基因为SMARCAL1。免疫学特征与软骨毛发发育不良相似。
高IgE综合征（hyper-IgE syndromes，HIES）
高IgE综合征是一组以湿疹、反复皮肤和肺感染、高血清IgE水平和嗜酸细胞增多，伴随结缔组织和骨骼异常的原发性免疫缺陷疾病。遗传方式和临床表型有三个类型：常染色体显性遗传（或de novo突变）的Job综合征（Job syndrome，autosomal dominant HIES）、常染色体隐性遗传伴随分枝杆菌和病毒感染的HIES（autosomal recessive HIES with mycobacterial and viral infections）和常染色体隐性遗传伴随病毒感染和中枢神经系统血管炎或出血的HIES（autosomal recessive HIES with viral infections and CNS vasculitis/hemorrhage）。
在2007年，已确认Job综合征系信号传导蛋白转录激活子3（STAT3）突变所致（下图）。该突变导致STAT3依赖性信号通路因子（包括IL-6和IL-10）表达异常。其结果一方面，STAT3缺陷的细胞具有伴随高水平TNFα和IFNγ的各种促炎作用；另一方面，却导致IL-17的不足或难以形成Th17细胞。淋巴细胞表型显示记忆T细胞（CD45Ro+）减少。部分患者成年后，尽管临床症状未缓解，IgE水平有可能逐渐恢复，但仍可见嗜酸细胞增多，且与IgE水平无关。其临床特征见下表。
STAT3突变免疫病理示意图
正常活性STAT3具有上调和下调细胞因子的反馈机制。通过调控SOCS的表达来下调STAT3的活性。MCP-1：单核细胞化学吸引蛋白质；SOCS：细胞因子信号肽抑制基因；STAT3：信号转导蛋白转录激活子3；TGFβ：转化生长因子β。
高IgE综合征的临床特征
伴随分枝杆菌和病毒感染的HIES其突变基因是TYK2。主要对细胞内细菌（分枝杆菌和沙门菌）和真菌及病毒的易感性增加。有湿疹表现，但没有骨骼或结缔组织的异常。伴随病毒感染和中枢神经系统血管炎或出血的HIES的突变基因不明。临床表现也没有骨骼或结缔组织的异常。
此类疾病无特效治疗。对感染的认识和合理使用抗生素至关重要。
DNA修复缺陷（DNA repair defects）
这是一组免疫遗传缺陷临床表型相似的疾病群。包括共济失调-毛细血管扩张症（ataxia-telangiectasia，AT）、类共济失调-毛细血管扩张病（ataxia-telangiectasialike disease，ATLD）、奈梅亨染色体断裂综合征（Nijmegen breakage syndrome，NBS）、DNA连接酶Ⅳ缺乏（DNA ligaseⅣdeficiency）、DNA连接酶Ⅰ缺乏（DNA ligaseⅠdeficiency）和布卢姆综合征（Bloom syndrome）。以下主要介绍本组中共济失调-毛细血管扩张症和Nijmegen Breakage综合征（NBS），其他疾病的遗传与免疫特征可参照分类表（表62-5和表62-7）。
一、共济失调毛细血管扩张症（ataxia-telangiectasia，AT）：作为DNA修复缺陷常见疾病之一。常染色体隐性遗传的多系统损伤综合征。最明显的临床表现是耳和眼睑及巩膜的毛细血管扩张、进行性小脑性共济失调和易变的免疫缺陷。神经系统症状常是儿童期的主要表现。95%的患者血清α甲胎蛋白水平升高。虽然并不存在恒定的免疫缺陷模式，但70%的患者最终发生免疫缺陷。外周血B细胞正常。最常见的体液免疫缺陷是IgA和IgG2的缺乏，或同时存在其他免疫球蛋白的减少。患者对多糖和蛋白质抗原的抗体应答减低。循环T细胞数量减少，功能轻度减低与胸腺发育不良有关。自身免疫现象多见。患者（及双亲）易患淋巴瘤（主要是T淋巴细胞性白血病）和上皮癌肿。在恶性淋巴细胞瘤患者，常染色体易位，出现较高频度的簇集性断裂点，主要在14q11、7p13-15和7q32-35。这些断裂点与TCRγ、TCRβ、TCRαδ和Ig重链位置相对应。
致病基础是细胞周期关卡蛋白激酶缺陷。ATM基因（11q22-q23）的未翻译区（untranslated regions，UTRs）超过150个突变位点，累及ATM、开放阅读框架（ORF）和磷脂酰肌醇-激酶（PI3激酶），导致80% 的ATM蛋白断裂失活。多数突变是特异性的。定位在22q22-23的基因产物是一种DNA依赖的蛋白激酶，其涉及有丝分裂信号的转导、染色体减数重组和细胞周期控制。在表达T细胞受体基因和免疫球蛋白基因复合体的第7和第14号染色体可见断裂、倒位和易位。在标记成纤维细胞的染色体上，偶可见到类似情况。患者的各类细胞周期调控途径障碍，导致细胞对电离辐射超敏和DNA修复异常（上调p53表达障碍）是AT的另一个明显特征。
与AT缺陷相似、免疫缺陷更明显的是Nijmegen Breakage综合征（NBS），经耐照射的DNA合成补充研究提示，NBS在遗传上与AT有区别。AT Fresno综合征则具有AT和NBS的特征。
二、Nijmegen Breakage综合征（NBS）：此综合征系常染色体遗传性疾病。临床基本特征是头小畸形、生长矮小、精神发育迟滞和咖啡牛奶色素斑。免疫缺陷伴随损坏的DNA修复障碍和对粒子照射的超敏性。多数患者有反复呼吸道感染和频发的尿道感染，生后第二个十年以前的恶性肿瘤罹患率高达40%。典型的低γ球蛋白血症包括IgA、IgG2、IgG4 和IgE。本病缺少典型的共济失调毛细血管扩张症的症状（小脑性共济失调、眼皮肤的毛细血管扩张和升高的甲胎蛋白）。
免疫缺陷伴血小板减少、湿疹
免疫缺陷伴血小板减少、湿疹（immunodeficiency with thrombocytopenia＆eczema，Wiskott-Aldrich syndrome，WAS）。本病主要发生在婴儿和儿童早期。系X连锁复杂的免疫缺陷综合征，1937年由Wiskott首先报道，1954年Aldrich报道了第2例。1994年Derry等研究发现该病相关的缺陷基因定位在X染色体短臂着丝点周围的OATL1和GATA区（Xp11. 22-p11. 23），称为WASP基因，表达WAS蛋白（WASP）。野生型基因由12个外显子组成，编码501个氨基酸组成的53kD的WASP，主要表达于造血细胞系，以淋巴细胞系和巨核细胞系为主。研究显示，至少有167种跨越该基因所有12个外显子的独立突变体，包括：错义突变、无义突变、移码突变和拼接位点突变等（下表）。
227例WAS/XLT基因突变类型分布及其与WASP表达的关系
美国Seattle小组设计的WAS积分系统（scoring system）评估临床表
（1）主要免疫学特征：
由于WASP位于细胞骨架结构内，其准确的功能还不清楚，似乎是在信号传导和细胞骨架里的肌动蛋白运动中起到一种桥梁作用。另外WASP在T细胞和NK细胞活化中发挥作用。因此，是WASP基因突变干扰了正确的造血细胞系内细胞的信号传导和生长，导致血小板和免疫功能异常。机体对蛋白抗原（如白喉和破伤风毒素）反应所产生的抗体滴度的维持能力下降；患者淋巴细胞分类中CD3+、CD4+和CD8+的比例轻、中度减低；淋巴细胞在体外可能显示出对丝裂原的反应减低。
（2）免疫病理及临床特征：
主要是反复湿疹、血小板减少和针对多糖类抗原IgM产生不足，血型凝集素缺乏，而IgA和IgE水平升高。但WAS临床表型呈现异质性。尽管所有WAS患者都有血小板减少，但患者T、B细胞缺陷水平、临床表现、并发自身免疫疾病和淋巴系统恶性肿瘤的情况迥异。WASP基因的突变可以引起三种表型：典型的WAS、X-连锁的血小板减少（X-linked thrombocytopenia，XLT）以及X连锁的中性粒细胞减少。典型的WAS即前面所述的血小板减少湿疹伴免疫缺陷综合征；WASP基因突变也可以引起一种较轻的WAS变异类型，即XLT，患者仅表现为血小板减少；近期的研究还显示Cdc42结合位点的突变可以导致X连锁的中性粒细胞减少，而没有血小板减少和其他典型WAS的表现。
典型患儿，由血小板减少引起的出血倾向发生较早，表现为紫癜和便血，可因颅内出血及消化道出血而死亡，湿疹多发生于生后2～3个月。最初，患者血清免疫球蛋白正常，1岁前后IgM产生进行性减少，对多糖抗原产生IgM抗体能力降低，易感染有夹膜的化脓菌。由于免疫功能异常，可发生反复感染，如脓皮病、中耳炎、支气管肺炎、腹泻病及脓毒症等；T细胞功能缺陷不仅导致严重的病毒感染和机会感染，还可见到严重的血管炎和肾小球肾炎等自身免疫病；而并发恶性肿瘤的几率高达10%。
（3）实验室检查与诊断：
主要特征是血小板和淋巴细胞体积减小。扫描电镜下可见细胞结构异常的裸秃（bald）淋巴细胞。T细胞、B细胞、Mφ、中性粒细胞和血小板表面表达的唾液酸糖蛋白（CD34 和gp115）减少且不稳定。T细胞对抗CD3的增殖反应明显减低或缺如。T细胞进行性减少，以CD4+ T细胞减少为著。细胞毒性T淋巴细胞（CTL）功能缺陷。针对多糖类抗原IgM产生不足，血型凝集素缺乏，而IgA和IgE水平升高。
（4）治疗与预后：
典型WAS常预后不良。1935年前出生的患者，平均生存时间为8个月，随着对症和支持治疗水平的提高；1964年后出生的患者平均生存时间提高到6岁，最近的报道更是显示为11岁，部分病人达到20岁以上。但30岁后发生恶性肿瘤，尤其是淋巴瘤的机会增加。
尽管造血干细胞移植是目前唯一能够根治WAS的有效治疗手段，但积极的内科对症与免疫支持治疗非常重要。因为WAS临床表型存在异质性，并不是所有的患者都需要或能够接受造血干细胞移植的。对临床表现轻又有一定WASP表达的患儿，可采取支持和对症治疗为主的方案；而缺乏WASP表达且临床表现严重、估计预后不良的患儿则应尽早选择造血干细胞移植。积分评估可参考WAS临床表现和积分。
WAS临床表现和积分
美国Seattle小组联合意大利Brescia研究组的临床表型（积分）
