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噬血细胞综合征(遗传性与获得性)的发病机制

遗传性HLH发病机制

NK和细胞毒杀伤(CTL)细胞通过其释放的富含穿孔素和颗粒酶等的细胞毒颗粒杀伤靶细胞,在与靶细胞接触过程中,将会形成一个免疫突触,细胞毒颗粒被转运到该突触锚定并与细胞膜融合后最终释放。CTL和NK细胞这种细胞毒杀伤靶细胞的能力,是清除抗原刺激增生的淋巴细胞和保持免疫应答自限性的重要机制,一旦该机制出现障碍,就会导致NK和CTL细胞的细胞毒功能缺陷,从而使机体的免疫应答失控而导致HLH发生,目前已知的遗传性HLH的发病几乎均与这个过程缺陷有关。

(1)根据FHL的基因异常不同,将FHL分为4类,见下表。FHL-1由Mina Ohadi等于1999年首次提出,位于9q21. 3-22的两个与细胞周期负调控相关的基因CKS2和GAS1突变,可能使Th1细胞分泌的炎症因子下调障碍,导致巨噬细胞持续活化,但该机制未得到证实。

不同原发性HLH的基因异常

不同原发性HLH的基因异常

FHL-2与穿孔素基因突变有关,这种突变导致细胞毒细胞表面穿孔素表达下调甚至缺失,并可损伤非Fas依赖的细胞毒杀伤作用。穿孔素在NK和CTL细胞颗粒酶介导的细胞毒作用中起关键作用,穿孔素基因突变导致穿孔素功能不全使NK和CTL细胞细胞毒功能受损,从而在某些病毒或细菌感染时炎性细胞活化程度不受控制,最终导致细胞因子风暴,激发HLH。北美的FHL约50%为该基因突变所致,而在其他地方,该型约占FHL的20%~30%,在非洲裔患者中更是常见的突变类型。

FHL-3与Unc13D基因有关,该基因2003年由Feldmann发现,其基因产物Munc13-4对细胞毒性颗粒的出胞非常重要,这个过程要求快速转运包含穿孔素的溶细胞颗粒至靶细胞黏附点,然后颗粒锚定并与细胞膜融合。Unc13D突变损伤了启动囊泡及接下来的溶细胞性酶的释放,导致了HLH发生。该基因突变约占FHL患者的30%左右。

FHL-4与STX11基因有关,该基因2005年被报道。其编码产物为突触融合蛋白Syntaxin11,为t-SNAREs中的一员,可能与转运囊泡由细胞内区域至细胞表面相关,但其确切作用机制尚未完全阐明。

(2)免疫缺陷综合征相关HLH的发病机制:目前研究较多的为Griscelli综合征(GS)、Chédiak-Higashi综合征(CHS)和X性联淋巴增生综合征(XLP)三类,均发现有相关的基因突变,见表67-2。

GS-2与Rab27a基因。GS是一种常染色体隐性遗传疾病,2型(GS-2)患者可发生HLH。其基因异常位于Rab27a,编码产物是一种小GTP(鸟苷三磷酸)酶,该酶与活化T细胞中细胞毒性囊泡出胞过程有关,突变所致的Rab27a功能不足使极化了的溶解性颗粒不能与免疫突触处细胞质膜成功对接,从而导致溶解性颗粒内容物释放功能受损,影响CTL与NK细胞活性。

CHS也是常染色体隐性遗传疾病,CHS1基因即溶酶体运输调控因子LYST,该基因突变后可导致不正常的溶酶体形成,高尔基体外侧网络或从早期内涵体到晚期内涵体的转运受损。CHS患者的CTL细胞中极化于免疫突触的巨型细胞毒性颗粒的分泌功能受损,但具体在哪一步上影响了出胞作用尚不清楚。

XLP是X-性联遗传性免疫缺陷,但感染EBV后可发生过度反应,大多数发生HLH。研究发现,XLP患者的NK细胞和CTL细胞杀伤能力严重受损,无力杀伤被EBV感染后的B细胞,从而导致这些被感染的B细胞的过度反应,最终发生HLH。

获得性HLH的发病机制

获得性HLH的具体发生机制尚不清楚,推测可能是体内某种因素启动了免疫系统活化机制所导致的一种反应性疾病。常见病因有病毒、细菌、寄生虫和真菌等感染,肿瘤、药物和自身免疫疾病也是原因之一。发病主要是巨噬细胞被活化的T淋巴细胞刺激后功能失控,分泌过量的细胞因子,导致所谓“细胞因子风暴”,使T淋巴细胞和巨噬细胞本身都处于失控的活化状态,这种恶性循环所致的异常免疫活动对正常组织和细胞进行攻击,临床就出现HLH的系列表现。

各种因素导致细胞免疫调节系统失控,可能首先是通过打破Th1细胞和Th2细胞比例的平衡实现的。其中Th1细胞过度活化,分泌大量干扰素(IFN)-γ、白细胞介素(IL)-6和粒单核细胞集落刺激因子(GM-CSF)等细胞因子,然后活化CTL和巨噬细胞,最终导致了HLH的发生。NK细胞活性受损也是免疫反应失控的重要原因,而且与预后有关,NK细胞数量明显降低及CTL细胞数量明显升高者均预后不良。此外,EBV感染可引起LMP1介导的SAP表达抑制并上调TH1细胞因子,也是HLH发生的可能机制之一。肿瘤相关HLH中,多数病因是T细胞恶性淋巴瘤,可能与肿瘤性T细胞因子的异常分泌有关,这些细胞因子刺激巨噬细胞的增生及吞噬活动,最终形成细胞因子分泌的恶性循环而发生HLH。高细胞因子血症是全血细胞减少和器官衰竭的中间机制。多数研究认为,CD4+T细胞分泌的巨噬细胞增生因子(PIF)为HLH的始动因素,IFN-γ和肿瘤坏死因子-α(TNF-α)可引起骨髓造血抑制,IFN-γ、TNFα和IL-1是导致发热的主要因素,同时也引起肝功能异常、高脂血症及凝血障碍。可溶性IL-2受体(sIL-2R)过度增高,与IL-2结合可作为抑制正常免疫反应的“阻断因子”导致继发性免疫缺陷状态。

目前认为HLH患者血细胞减少有多种因素参与:①增多的噬血细胞破坏血细胞;②血清中存在造血干祖细胞增殖的抑制性物质,骨髓内粒系和红系前体细胞和巨核细胞进行性减少,归因于抑制性单核因子和淋巴因子的产生,例如IFN-γ、TNF和IL-1以及造血生长抑制因子。

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