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白血病的发生(致病因素、机制)

白血病的年发病率在男性为4. 8/100 000~7. 1/100 000,女性为3. 2/100 000~4. 6/100 000。不同类型白血病的发病率、病死率和地区、族群分布有着明显差异。白血病是如何发生的?长期以来人们一直在探究这一问题。在早期认识到白血病不是炎症以后,那些认为白血病致病是由于缺乏某些物质的观点也被证明是不正确的。人们逐渐认识到白血病致病与感染、辐射、化学制剂、生活方式和遗传等有关。这些致病因素改变了细胞的遗传特性,影响了细胞的正常生物学行为,使之恶变,形成白血病。

白血病致病因素

感染

20世纪初,Ellerman和Bang将患白血病小鸡的无细胞滤液注射到健康小鸡体内,发现能复制出白血病;认为健康小鸡形成的白血病与细胞转染无关,而是病毒感染所致。1951年Gross在哺乳动物新生鼠中也重复出同样的实验结果,开辟了白血病病毒病因学研究的新纪元。以后发现,多种反转录病毒如鸟白血病病毒(ALV)、鼠白血病病毒(MLV)、猫白血病病毒(FeLV)、长臂猿白血病病毒(GaLV)和网状内皮组织增殖病毒(REV)等,可致白血病。在我国,中国医学科学院血液学研究所在1963年建立了病毒诱发的白血病小鼠津638;1966年又将该鼠脾脏无细胞滤液注射到近交系小鼠615体内,成功建立起L615小鼠白血病株。上海第一医学院也建立了由病毒诱发的小鼠白血病株L6565和L783。在赤道非洲的Burkitt淋巴瘤/白血病流行区,证实EV病毒感染与白血病致病有关。1980年以后发现人类嗜T细胞病毒Ⅰ型(HTLV-Ⅰ)是成人T细胞淋巴瘤/白血病的致病因素。Kinlen、Greaves和Alexander等认为,儿童Common型急性淋巴细胞白血病致病与婴幼儿免疫系统发育时发生不明的亚临床感染有关。

辐射

离子射线致白血病的作用最为人们所熟知,研究也最为深入。1945年广岛和长崎遭原子弹轰炸后,ALL、急性髓系白血病(AML)和慢性髓性白血病(CML)的发病率显著增加,受辐射剂量越大的地区发病率越高;但CLL的发病率并未增加。核电厂和核军工人员白血病发病率也高于普通人群。在因恶性肿瘤和某些良性疾病(如血清阴性强直性脊柱炎等)需要放射治疗的患者中,继发白血病的几率明显高于普通人群。以往从事放射诊断和治疗的医疗人员白血病发病率相对较高,但随着防护措施的改善,发病率已与普通人群基本一致。最近的研究表明,电磁辐射可能增加CLL的发病率,但低剂量电磁辐射与其他类型白血病发病无关。

化学制剂与生活方式

一些化疗药物如烷化剂和拓扑异构酶抑制剂可致白血病。氯霉素和保泰松等也可诱发白血病。我国报道乙双吗啉可致AML。苯致白血病亦早为人们所熟悉。吸烟与白血病致病关系不大,但一项研究表明吸烟可增加t(8;21)AML的发生。某些食物具有拓扑异构酶Ⅱ抑制作用,妊娠期食用可能增加婴儿AML发病率。妊娠期饮酒也可能增加婴幼儿出生后AML发病率。

遗传因素

白血病虽不是遗传病,但单卵双生子中一方在6岁以内发生白血病,则另一方发生白血病的可能性达25%;白血病患者的一级亲属中白血病发病率是普通人群的3倍。一些先天性或遗传性疾病如Down综合征和Fanconi贫血等的患者及家属易患AML;Down综合征患者急性白血病发病率是正常人群的10倍,AML-M7发病率是正常人群的500倍。一些家族性白血病发病则与遗传不稳定性有关。

白血病致病机制

现认为,细胞和分子遗传学异常是白血病的致病基础。烷化剂和离子射线可以损伤DNA。拓扑异构酶Ⅱ抑制剂可稳定TopoⅡ与DNA的结合,通过DNA酶Ⅰ(DNaseⅠ)使DNA断裂。苯、氯霉素和保泰松等可损伤骨髓,诱导白血病发生。一些先天性或遗传性疾病具有遗传不稳定性,易出现遗传学异常。临床上患者的白血病细胞经染色体核型检查可发现染色体的数量和(或)结构异常,分子遗传学检测见癌基因突变激活或表达增高、抑癌基因突变失活或形成融合基因等。与实体瘤不同的是,白血病常有染色体易位和融合基因形成,所涉及的基因包括转录因子基因、造血发育必需基因、造血分化基因、同源功能基因及凋亡相关基因等,以转录因子基因易位最为多见。细胞和动物实验都表明,单一的遗传学异常通常不足以致病,多种遗传学的累积变异才能形成显性白血病。

早先的染色体标记和X染色体伴性的G-6-PD同工酶分析就已经证明,白血病是起源于体内单一细胞的恶变。恶性发生于造血干/祖细胞阶段,形成具有自我更新能力和增殖以及生存优势的白血病干细胞。正是由于白血病干细胞不断自我更新和增殖,而又存在凋亡和分化缺陷,最终形成白血病克隆。

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