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白血病的治疗及展望

白血病
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白血病真正意义上的治疗始于1865年,当时Lissauer用含三氧化二砷的Fowler液治疗1例CML,令人惊异地取得了短暂的“完全缓解”。很快砷剂就成了白血病的治疗用药,开始了白血病的化疗时代。为减低砷剂毒性,人们开始合成有机砷复合物,却意外发现了抗感染治疗的有效方法。1902 和1903年,Pusey和Senn用伦琴射线(X射线)治疗白血病取得成功。伦琴射线很快取代砷剂,成为白血病治疗的有效方法。然而急性白血病用伦琴射线和砷剂治疗都无效。1927年,1名美国商人在欧洲旅行时患了急性髓系白血病。Gloor医生对他联合伦琴射线、砷剂和新钍治疗,同时输注了两次同胞供者的全血。

第一次全血输注后,患者血中的白血病细胞就奇迹般地消失了。此后患者无白血病生存长达52年,直到102岁去世。Gloor医生于1932年报道了他的结果,但当时人们指责他可能把良性病当成了白血病。直到20世纪40年代,人们仍认为除个别情况外,白血病治疗是毫无办法,不可治愈。这一观点在发现烷化剂、抗生素和抗代谢药物以后才开始得到纠正。第一次世界大战时芥子气作为毒气用于军事目的。Krumbhaar发现芥子气除引起严重肺损伤外,还可致血细胞减少和骨髓抑制。后来动物实验发现氮芥可使鼠移植的淋巴瘤缩小,很快氮芥和三羟甲基氨基甲烷就用于临床淋巴瘤和白血病的治疗。

1946年Goodman等报道氮芥治疗白血病取得疗效,12例慢性白血病和7例急性白血病患者中分别有6例和3例有效,但疗效都不持久。以后又不断合成新的烷化剂如白消安、苯丁酸氮芥和环磷酰胺等,至今仍是某些白血病类型治疗和干细胞移植的重要药物。在抗寄生虫、结核病和普通细菌感染中不断发现和合成有效的抗生素。德国化学家和病理学家Domagk领导的团队发明了磺胺。1940年,Woods和Fildes两位学者推测磺胺的抗菌机制是干扰细菌正常代谢。抗代谢药物的研究很快就扩展到抗肿瘤领域。一些学者发现叶酸是正常造血所需的维生素,且可加速白血病组织生长。1946年Farber等首先用叶酸拮抗剂蝶罗呤和氨基蝶呤治疗儿童急性白血病取得明显疗效,许多患儿恢复了正常造血,但作用并不持久。说明细胞代谢拮抗剂是治疗白血病的一种有效方法。同期抗嘌呤、嘧啶和DNA合成代谢的研究也不断有新发现。

1952年Hitchings和Elion等将6-MP、6-TG和别嘌醇用于临床,60年代开始应用阿糖胞苷,近代又合成了氟达拉滨和2-氯脱氧腺苷等广谱抗白血病代谢药物。人们也发现一些激素、酶类和细胞毒剂治疗白血病有效。如1942年发现糖皮质激素可引起淋巴细胞死亡,不久即应用急性和慢性白血病的治疗;50~60年代起门冬酰胺酶、长春碱及蒽环类抗生素相继应用,并发现不同作用机制药物联合化疗和大剂量化疗可明显提高抗白血病疗效。70年代Thomas等在动物实验的基础上应用骨髓移植治疗白血病取得成功,极大地改善了白血病患者的预后。同期应用生物工程技术合成了G(M)-CSF和干扰素等,开始了白血病生物反应调节剂治疗。近代根据白血病细胞的免疫表型特点,应用CD33、CD20和CD52等单克隆抗体治疗白血病获满意疗效;基于白血病致病机制开发出了许多新药,如酪氨酸激酶抑制剂STI571等,使白血病治疗进入了生物靶向治疗时代。

我国在白血病治疗领域也有重要发现。中国医学科学院血液学研究所1958年从中药中提取了CML治疗的有效药物青黛,后来又分离出其有效成分靛玉红,并人工合成了其衍生物甲异靛。应用从三尖杉属植物中提取的三尖杉酯碱和高三尖杉酯碱治疗急、慢性髓系白血病取得成功,发现三尖杉酯碱联合阿糖胞苷与国际通用的DA方案治疗AML具有同等疗效。上海第二医科大学瑞金医院首创用全反式维A酸治疗急性早幼粒细胞白血病获得显著疗效,改变了以往单纯采用化疗“全杀”的白血病治疗观念,找到了AML治疗的一种新模式,即诱导分化治疗。大连和哈尔滨等地应用砷剂治疗急性早幼粒细胞白血病也取得了明显疗效。上海第二医科大学瑞金医院与哈尔滨医科大学协作,阐明了砷剂诱导早幼粒细胞白血病细胞分化和促进其凋亡的作用机制。

展望:160多年来,白血病的诊断和治疗取得了长足进展,也为其他系统恶性肿瘤的临床和实验研究提供了重要借鉴,但至今仍有许多问题认识不清。多数患者的病因不明,一些白血病类型因发病率低等原因缺乏相应的流行病学资料;白血病复杂的致病机制以及白血病干细胞的生物学特征有待阐明;白血病的诊断分型还需继续补充和完善;一些影响预后的因素还需进一步明确;尽管某些类型白血病基于致病机制应用生物靶向治疗取得了成功,但多数患者仍只能接受非特异的化疗;一些新的治疗药物和治疗方法还需按循证医学的原则经多中心临床试验加以确定。我们相信,随着科技水平的提高,白血病临床和实验研究必将有重大进展,更多的白血病患者将能从中获益。

(王建祥)

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