白血病有明确的诱发因素。大量流行病学调查和生物学试验已经证明，离子射线、某些化学物质、病毒感染和遗传因素等都与白血病的致病有关。不同病因通过不同机制引起正常造血干/祖细胞发生遗传学累积变异，最终改变了细胞生物学行为。白血病病因学的研究不仅能为白血病的预防提供重要依据，也对阐明白血病致病机制有着重要的作用。本章着重介绍白血病的病因学研究，尤其是环境因素对白血病致病的影响（下表）。
与白血病致病相关的环境因素
放射因素
自1895年德国物理学家伦琴发现X射线以来，人们逐渐认识到射线可致肿瘤。1902年报道了一位放射学家的手发生癌变。1911年首次报道一位放射学工作者发生了白血病。1934年著名的核物理学家居里夫人即死于白血病。现已发现核电厂和从事核军工人员的白血病发病率要高于普通人群。离子射线的致白血病作用在原子弹爆炸中表现得相当明显。1945年日本广岛和长崎遭受原子弹轰炸，数年后日本内科医生Takuso Yamawaki即观察到就诊患者中白血病病例明显增多；1952年Foller等也报道爆炸后存活人群的白血病患病率显著增加。患者发病潜伏期最少为2～3年，发病高峰为6～8年，20年以后患病率才逐渐下降。除慢性淋巴细胞白血病（CLL）以外，其他各种白血病类型均有增加，其中急性髓系白血病（AML）的发病率增加了30倍以上，以10岁以下和50岁以上人群发病率最高，发病潜伏期为5～21年；急性淋巴细胞白血病（ALL）患病的相对危险值亦达9. 1，儿童人群更高。辐射剂量越大，白血病患病率越高。骨髓增生异常综合征（MDS）主要见于遭受低剂量辐射的存活人群，潜伏期更长，AML1基因突变率高。
因医疗需要接触射线也可增加致白血病的风险。1929～1942年国外的一项早期调查就发现，放射科医生患白血病的机会是非放射科医生的10倍。放射科医生的白血病发病率在1960年以后的调查中显著降低，与正常对照组已无显著差异，这与放射科医生加强自我防护和减少射线接触有密切关系。然而最近的一项回顾性调查发现，与非放射科医护人员相比，放射工作者的白血病患病率仍然偏高。因病接受放射治疗的患者白血病患病率也明显增高。强直性脊柱炎患者接受单次盆腔X线照射治疗后白血病患病率几乎是正常人群的10倍，发病高峰为治疗后3～5年。19世纪30～40年代月经增多的妇女盆腔照射是常用的治疗方法，她们的白血病致病风险增加2倍。头癣和消化性溃疡患者经照射治疗后白血病致病率也略有增加。以前真性红细胞增多病和特发性血小板增多症常用32P口服治疗，这些患者AML的发生率可达4. 6%，平均发病时间为给药后8. 5年。鼻咽癌和淋巴瘤局部放射治疗，以及甲状腺功能亢进或甲状腺癌口服131I治疗后，白血病发病率也明显增加。一般认为放射治疗致白血病的风险不及化疗，放疗可使乳腺癌患者患白血病的风险增加2倍，化疗则增加10倍，而放疗加化疗则为17倍。诊断性照射一般没有致白血病的危险，但多数报道认为孕期妇女接触射线后，出生儿童的急性白血病患病率可增加1～4倍。
环境中氡、宇宙射线和电磁波等非离子辐射也可能增加患白血病的风险，但结果还不太肯定。因工作需要而接触大量氡气的井下作业人员，白血病患病率并未明显增加，而长期飞行的机组人员AML患病率则稍有增高。电源线与家用电器周围的电磁辐射与白血病的关系最受民众关注，但目前仍无确切的资料证明电磁辐射可增加致白血病的风险。
动物实验表明离子射线可致白血病。C57BL/6品系小鼠经170cGy每周一次共4次全身照射后，95%发生了白血病。RF小鼠经单次200～400cGy全身照射后，白血病患病率增加到30%～40%，较正常对照组提高了10倍。中国医学科学院放射医学研究所用60Co分次全身照射615品系小鼠，总剂量为580cGy，结果白血病发病率为62%，是正常对照的10倍。给狗每天照射X线5～10cGy，2. 5～5年后，17条实验狗有4条发生了白血病。53只小猎犬经全身60Co小剂量（5～17cGy）分次照射后，20只发生了白血病。现已将低剂量、多次和全身照射作为诱发实验动物白血病的方法，并以此为模型进行白血病的病因学研究。
现已肯定离子射线可增加白血病发病率。受照人群的白血病患病率一般随骨髓造血细胞遭受的照射剂量增加而增加。剂量越大潜伏期越短，尤其与骨髓的受照剂量有关，范围是3～4Gy；如果剂量增加，则多数死于骨髓造血衰竭，以致白血病发生率并不增高。发病率还取决于受照个体的性别与年龄，20岁以下和35～49岁之间发病率高，男性多于女性。
离子射线主要通过引起染色体或基因突变、基因表达改变和激活潜伏的致癌病毒等方式来诱发肿瘤。致肿瘤的过程要经过启动、促进和演变三个阶段。离子射线可造成实体细胞的DNA单链或双链断裂，在修复过程中发生染色体畸变或遗传物质的异常交换。根据肿瘤发生多步骤的观点，离子射线更多的是在启动阶段起作用。启动阶段可以是一次大剂量照射引起受照细胞特殊基因位点突变，或引起受照细胞的基因组不稳定而后导致突变；也可以是受照细胞基因表达的改变，如照射引起DNA损伤修复系统错误，从而导致大量细胞突变。照射还可增加自由基的产生，而自由基有促瘤作用。离子射线也可诱发原本存在于细胞内的RAS和C-Myc等原癌基因激活突变，在放射诱发白血病中起重要作用。
化学因素
化学致癌物历来受到人们重视。人们在日常生产和生活中经常接触的某些化学物质具有一定的致白血病作用，即白血病致病与某些职业和日常生活习惯有一定关系。某些医疗药品，特别是用于肿瘤治疗的药品，具有明确的致白血病作用，以烷化剂和拓扑异构酶Ⅱ抑制剂研究得最为清楚。环境中某些化学物质的致白血病作用：
苯
在日常生产和生活中人们与苯及其衍生物有着广泛的接触。苯是挥发性的有机溶剂，脂溶性强，易通过皮肤和肺进入人体内，并积蓄在脂肪和脑组织内。早在1897年人们就已发现工业生产中长期接触苯可导致骨髓造血衰竭（再障），但直到1928年才认识到苯还可致白血病。土耳其伊斯坦布尔大学医学院的Aksoy教授发现，在1955～1960年鞋厂工人将石油制胶水改换成含苯胶水后，出现了大量的慢性苯中毒患者，其中相当一部分被诊断为再障和白血病；这些人群的白血病发病率为13/ 10万，明显高于一般人群；脱离苯接触后白血病发病率也下降。意大利的Vigliani在Aksoy的工作基础上，结合自己的长期研究，以令人信服的证据证明苯是白血病的重要致病因素。美国职业安全与卫生管理局（OSHA）曾调查了1000名在1940～1949年接触过苯制剂的Ohio州橡胶厂工人，结果发现这些工人的急性白血病患病率显著增加，接触苯5年或以上的白血病死亡率的相对危险值高达21. 0。中国预防医学科学院劳动卫生与职业病研究所尹松年教授领导调查了相关行业约100 000工人的苯接触与疾病状况，证实苯可显著增加再障、MDS、AML和恶性淋巴瘤的患病率，为苯致白血病提供了最有力的证据。
动物实验证明苯对造血系统具有明显毒性。实验动物吸入10ppm以下的苯2周无任何异常，吸入25ppm出现淋巴细胞减少，吸入25ppm以上和400ppm，则骨髓细胞数和CFU-S出现可逆性减少，吸入300ppm 80天或低于3000ppm 8天，可使19%雄性动物和11%雌性动物发生粒细胞白血病。
苯致白血病的机制还不太清楚。最近研究认为苯致白血病可能涉及5个步骤：①苯经细胞色素P450代谢形成代谢毒性产物；②苯代谢产物作用于骨髓靶细胞；③靶细胞的遗传物质断裂和重组，形成突变细胞；④突变细胞发生选择性增殖；⑤表现为显性白血病。具体机制仍有待进一步阐明。
吸烟与白血病
吸烟与白血病的关系较少。Meta分析认为吸烟人群AML的相对危险性为1. 3～1. 5。烟草中含有潜在的致白血病化学物质，如苯、乌拉坦、亚硝胺以及放射性物质等。国际癌症研究署和美国癌症协会、退伍军人管理局和基督复临安息日会等机构的研究证实，吸烟者的髓系白血病发病率相对增高。吸烟20年AML的患病风险增加3倍。每天吸40支以上纸烟的AML患者出现包括-7/7q-和-5/5q-在内的不良染色体核型的机会要比其他患者明显增多。
染发剂与白血病
美欧和东亚地区有超过三分之一的妇女使用染发剂。染发剂中含有能致膀胱癌的芳香胺。过去一些研究认为染发剂可使包括白血病在内的癌症发病率增加，但WHO国际癌症研究机构（IARC）1993年和2008年的两次调查都未证实染发剂可增加肿瘤的发病率；最近IARC又分析了1993年以来相关的25篇文献，仍未证实染发剂与肿瘤的相互关系。
饮酒与白血病
1992年Brown等对白血病等血液系恶性肿瘤进行了配对调查，发现饮酒者患白血病的相对危险性略有增加，但无统计学差异，表明酒精对白血病致病无显著意义。但也有研究认为妊娠期饮酒可致胎儿出生后患AML的风险增加。
其他：流行病学调查发现，从事家禽养殖和接触橡胶、涂料、防腐剂、杀虫剂、环氧乙烷和汽油的工人，AML患病风险也有一定程度增加。
某些药物的致白血病作用：
细胞毒剂
恶性血液系肿瘤和实体肿瘤需要细胞毒剂治疗，某些良性结缔组织疾病如类风湿性关节炎、银屑病和韦格纳肉芽肿病等也需细胞毒剂治疗。细胞毒剂治疗后，继发AML和MDS的患者明显增多，临床称之为继发性或治疗相关性（t-）AML和MDS。霍奇金淋巴瘤接受6个疗程MOPP/ ABVD方案联合化疗后，约1. 5%～4%的患者在6～8年发生t-AML/MDS；老年患者及接受更强烈化疗的霍奇金淋巴瘤复发患者，8～10年后继发AML/MDS的更高达6%～15%。非霍奇金淋巴瘤经COP或CHOP等方案治疗后，5～15年累计t-AML/MDS的发生率可达1. 3%～17%。多发性骨髓瘤和华氏巨球蛋白血症常接受烷化剂和皮质激素治疗，其5～15年的t-AML/MDS累计发生率为2. 5%～20%。儿童ALL采用含鬼臼毒素和L-门冬酰胺酶的方案治疗后，4～6年的t-AML发生率为3. 5%～5. 5%，患者多为粒-单核细胞或单核细胞白血病，常有11q23/MLL基因易位。卵巢癌治疗后继发白血病几乎都有美法仑等烷化剂应用有关，其5～10年t-AML/MDS的累计发生率为7. 5%～11%。临床报道的乳腺癌继发AML/MDS的发生率差别较大，可能主要与化疗方案的演变有关。结肠癌和银屑病经ICRF-159治疗后可继发白血病；国内自1985起亦相继报道银屑病经乙亚胺和乙双吗淋治疗后可继发AML，特别是APL。
最近40年对细胞毒剂致白血病作用的研究较为深入，主要涉及烷化剂和拓扑异构酶Ⅱ抑制剂。环磷酰胺、苯丁酸氮芥和白消安等烷化剂引起的AML与患者年龄和药物累积剂量有关，潜伏期一般为4～8年，常先发生MDS，有-7/5q-和-5/5q-等核型改变，疗效差。致白血病效应主要与药物的累积剂量有关。不同烷化剂致白血病的作用也不一致，如氮芥和美法仑的致白血病作用就要强于环磷酰胺。烷化剂可致基因点突变，使RAS等原癌基因突变激活，也可致染色体缺失和5号、7号染色体不平衡易位。约22%～38%的烷化剂治疗相关MDS或AML存在AML1基因突变。肿瘤抑癌基因NF1或p53突变，细胞色素P450、谷胱甘肽S-转移酶及NAD（P）H等药物代谢相关酶的遗传学变异，以及XRCC1和hMSH2等DNA损伤修复相关酶的遗传学变异，都可增加烷化剂致白血病的风险。用基因表达谱分析伴-5或5q-的t-AML的CD34+细胞，发现部分患者的白血病干细胞高表达CCNA2、CCNE2和CDC2等细胞周期相关基因，细胞周期检测点基因BUB1，或生长相关基因MYC，以及ICSBP基因缺失；其余患者则有涉及造血的转录因子基因TAL1和GATA1表达下调，及细胞信号传导中与生存相关的基因如FLT3 和BCL2等表达增高。
阿霉素、比红霉素、依托泊苷和表鬼臼毒噻吩糖苷等TopoⅡ抑制剂引起AML的潜伏期一般仅1～3年；剂量越大，应用时间越长，致白血病的风险也越大。患者主要为单核细胞型和粒-单核细胞白血病，也可为M3或M4Eo，常无明显的MDS前期阶段。主要遗传学改变为11q23/MLL基因易位，易位伴侣基因多达80余种；也可为AML1基因易位或inv （16）、t（15；17）等，预后相对较好。TopoⅡ抑制剂能稳定TopoⅡ与DNA的结合，使DNA发生断裂和重组；除引起11q23/MLL基因或21q22/AML1基因平衡易位、形成融合基因外，也可致编码DNA损伤修复的关键酶基因发生缺失突变。对DNA断裂和重组的位点进行序列分析发现，TopoⅡ的切割位点与DNA酶Ⅰ（DnaseⅠ）高敏位点相一致。TopoⅡ主要识别DNA结构，而非特异的DNA序列。DNaseⅠ可能使染色质结构开放，便于TopoⅡ对DNA进行切割。
其他药物
黄酮类、儿茶酚、咖啡因、喹诺酮类和农业用杀真菌剂双硫胺甲酰以及治疗生殖器疣的鬼臼树脂具有TopoⅡ抑制活性，妊娠期接触这些物质可致伴MLL基因易位的婴儿白血病患病率增加。氯霉素、保泰松及其衍生物磺吡酮等可致骨髓抑制、再生障碍性贫血、粒细胞缺乏症或AML。氯喹、甲氧沙林和抗精神病药麦角酰二乙胺也有致AML的报道。
病毒因素
1908年Ellerman和Bang用无细胞滤液成功地诱发了鸡白血病，这是最早发现病毒可致白血病的实验证据。后来的研究证实病毒可诱导鼠、猫和牛等哺乳动物发生白血病和淋巴瘤。动物白血病病毒病因学的研究有力地推动了人类白血病病毒病因学的研究。1980年和1981年美国和日本的两个实验室分别从皮肤T细胞淋巴瘤和成人T细胞白血病的体外细胞培养中分离出C型RNA反转录病毒HTLV-Ⅰ，成为第一个被发现的致人白血病的反转录病毒。
1977年日本学者高月清在日本京都提出一种新的病种，即成人T细胞白血病/淋巴瘤（ATL）。患者为成年人，以皮肤浸润性红斑、淋巴结肿大和肝脾大为主要表现，外周血CD4+异常成熟T淋巴细胞显著增多，常伴溶骨性损害和高钙血症，而血小板减少和贫血较为少见。ATL流行于日本西南地区、加勒比、非洲和中南美洲、美拉尼西亚和巴布亚新几内亚等地，与HTLV-Ⅰ病毒感染的流行区域一致。HTLV-Ⅰ病毒主要通过性和哺乳传播，由丈夫传给妻子，妻子经哺乳传给子女。1994年日本流行病学调查发现HTLV-Ⅰ感染者120万，每年新增ATL病例700例；HTLV-Ⅰ感染者大多无症状，约1/80随后可发展为ATL，潜伏期最长可达20年。ATL与HTLV-Ⅰ的流行区域一致，患者的血清中HTLV-Ⅰ病毒抗体阳性，ATL细胞的基因组可分离出HTLV-Ⅰ原病毒DNA序列，人类T细胞体外转染HTLV-Ⅰ病毒后又可获得永久性生存的特性，这些都证明HTLV-Ⅰ感染与ATL致病密切相关。HTLV-Ⅰ能特异感染人CD4+辅助T淋巴细胞，受感染的细胞表达IL-2受体并失去对外源性IL-2的依赖，从而获得永久生长的特性。除携有gag、pol和env等反转录病毒的结构基因外，HTLV-Ⅰ病毒还携有编码非结构蛋白的Tax基因。Tax蛋白不能直接与DNA结合，但对多种基因转录具有反式调节作用，例如能促进转录因子E2F-1表达，抑制p53等肿瘤抑癌基因表达，并激活NF-κB途径等，在病毒转化T淋巴细胞中起着关键作用。
EB病毒（EBV）与流行性Burkitt淋巴瘤/白血病（BL）、鼻咽癌、免疫缺陷患者弥漫性大B细胞淋巴瘤（DLBCL）、霍奇金淋巴瘤和少数T细胞淋巴瘤等致病有关。BL为成熟B细胞淋巴瘤/白血病，具有特征性的C-Myc基因易位。易位C-Myc基因因受免疫球蛋白重链（IgH）或轻链（Igκ/λ）基因的强启动子调控而表达显著增高，是BL致病的关键。BL分为流行性、散发性和AIDS相关等三种类型。EBV最先发现于培养的BL细胞。几乎所有流行性BL的肿瘤细胞都有EBV感染，散发性和AIDS相关的BL也分别有15%～25%和30%～40%存在EBV感染，提示EBV感染可能参与了BL的致病过程。EBV感染可刺激免疫球蛋白基因重排的B细胞池扩增，使携有C-Myc基因重排的异常B细胞克隆增殖。免疫缺陷继发的DLBCL也多有EBV感染，50%以上霍奇金淋巴瘤的恶性R-S细胞可找到EBV感染的证据，提示这些肿瘤的发生与EBV感染有一定关联。
其他与淋巴肿瘤致病相关的病毒还包括HTLV-Ⅱ、HHV-6、HHV-8和丙型肝炎病毒（HCV）等。1982年Kalyanaraman等首先在一例罕见的毛细胞白血病T细胞变异型患者中分离出HTLV-Ⅱ。后来发现仅少数淋巴肿瘤和HTLV-Ⅰ阴性的热带痉挛性轻截瘫症（tropical spastic paraparesis，TSP）患者感染了HTLV-Ⅱ，而HTLV-Ⅱ感染更多见于静脉吸毒者。Salahuddin等最初在6例不同的淋巴增殖性疾病患者的B细胞中分离出HHV-6，继而确定该病毒还是幼儿急疹（roseola infantum）和免疫低下者肺炎的病原体。HTLV-Ⅱ和HHV-6感染与淋巴增殖性疾病致病的关系还未阐明。HHV-8又称为卡波西肉瘤病毒（KSHV），见于AIDS相关的B细胞淋巴瘤和多中心性巨大淋巴结增生症（multicentric Castleman disease，MCD）。HHV-8可与EB病毒协同转化B淋巴细胞。HCV感染常见于Ⅱ型冷球蛋白血症患者，易继发B细胞肿瘤。HCV感染可能与淋巴浆细胞淋巴瘤、边缘区淋巴瘤等隐袭性B细胞淋巴瘤和弥漫性大B细胞淋巴瘤DLBCL的致病有关。幽门螺杆菌属于革兰阴性杆菌。幽门螺杆菌感染与消化系溃疡、胃癌和黏膜相关淋巴组织淋巴瘤的致病有关。
遗传因素
遗传因素对白血病致病有重要的影响。文献中有时会报道一个家庭或同一家族相继发生多例白血病病例。例如Gunz等报道一家3代293人先后有13人患白血病，而染色体核型未见异常。Pendergrass等报道一个家庭中12位兄弟姐妹有4例患白血病。日本至1975年已有73个家庭白血病报告，其中同胞患病的有29个家庭（39. 7%），亲子患病的有15个家庭（20. 5%）。Frederick等报告一家8个男孩患白血病或MDS，8个患病男孩为同父异母。我国冯宝章等也报道了一个家系连续3代22名成员中有7例发生AML。总的来说白血病患者的一级亲属患AL的风险是普通人群的3倍。目前对家庭白血病的发生尚无确切解释，可能与遗传素质有关，也可能与共同生活环境下接触相同的致白血病因素有关。
确定某类疾病遗传可能性的经典方法是研究双生子的疾病状态和评价人类白血病抗原（HLA）与疾病的相关性。文献中常有双生子患白血病的报道。1928年最初报道了一对双生子同患慢性淋巴细胞白血病。MacMahon等调查了467例小儿白血病，发现77例为双生子，其中67例仅其中一方患白血病，双方都患病的有5对，均为单卵双生。Keith等分析了文献报道的87例双生子白血病，发现双生子白血病多于7岁以内患病，双生子2岁以内相继发病的多为单卵双生，提示白血病患病与子宫内事件有关。单卵双生子如一方6岁以内患病，则另一方有25%的可能也发生白血病。单卵双生子胎儿在子宫内发育时，白血病细胞可经胎盘脐带血由双生子的一方转移到另一方体内。HLA分型与白血病患病风险的相关性研究常有较多相互矛盾的结论，但有研究认为HLA-C基因座的等位基因与急性白血病患病之间存在着非随机的遗传学关联。需进一步采用分子遗传学的方法，对特定人群进行HLA分型相关的前瞻性研究，才能明确HLA分型是否与白血病患病风险相关。
一些家族性遗传病与白血病致病关系密切（下表）。研究这些遗传病与白血病致病的关系对揭示白血病的致病分子机制有着重要的意义。唐氏综合征（Down syndrome）患者出生后可继发“短暂性骨髓增殖症”（transient myeloproliferative disorder，TMD），AL的致病风险是正常儿童的20倍，其中AML-M7的发病率是正常人群的500倍。继发TMD或AML-M7的唐氏综合征患者出生时即有16号染色体上的GATA1基因突变。
白血病致病相关的遗传性疾病
布卢姆综合征（Bloom syndrome）是常染色体隐性遗传病，患者染色体脆性增加，易见四射体形成和姊妹染色体互换。其染色体15q26. 1上的blm解旋酶基因出现突变，导致DNA损伤修复缺陷。
共济失调性毛细血管扩张症（ataxia telangiectasia，ATM基因突变）和着色性干皮病（xeroderma pigmentosum，XP基因突变）亦为DNA损伤修复缺陷性疾病。毛细血管扩张性红斑、光敏感、生长迟缓、免疫缺陷、智力发育迟缓及易并发包括白血病在内的多种肿瘤等是这类疾病患者共有的独特表现。婴儿单体7综合征是儿童MDS的独特病种，与JMML有重叠，可由AA进展为AML。
范可尼贫血（Fanconi anemia，FA）是多种FA基因缺陷所致的常染色体隐性遗传病，患者常有骨骼畸形、矮小症、小头、心脏和生殖泌尿道畸形、皮肤咖啡色素斑和智力发育迟缓等，易继发骨髓造血衰竭，继发AML的风险是普通人群的15 000倍，至40岁时有52%可继发MDS和AML。FA基因编码的蛋白正常参与细胞周期调节和DNA的损伤修复。FA基因缺陷使细胞对丝裂霉素C或双环氧丁烷等高度敏感，染色体的脆性增加，表现出遗传不稳定性。在无FA表现的AML也发现有几种FA基因的体细胞突变，进一步说明FA基因异常与AML致病密切相关。
先天性角化不良（dyskeratosis congenita，DC）主要表现为皮肤色素沉着、指/趾甲营养不良和黏膜白斑等，易继发骨髓造血衰竭、MDS和AML。DC是原发性X连锁的DNA损伤修复缺陷性疾病，与DKC1基因突变有关。DKC1基因编码的蛋白dyskerin是核仁RNA颗粒的催化亚基和端粒酶复合物的组成成分，该基因突变使患者过早衰老，易继发AML。
舒-戴综合征（Shwachman-Diamond syndrome，SDS）为常染色体隐性遗传病，患者染色体7q11上的SBDS基因异常，主要表现为胰腺功能不全、骨骼发育异常、中性粒细胞减少和继发MDS/AML的风险增加等；一半以上SDS在随访中可发生MDS/ AML，中位发病时间约为8年。
戴-布贫血（Diamond-Blackfan anemia，DBA）表现为先天性贫血、骨骼和泌尿生殖器畸形，患者患MDS/AML和其他系统肿瘤的风险增加。约25%的DBA存在19q13. 2上的RPS19基因突变，约2%的患者则有另一种编码核糖体蛋白亚基的RPS24基因突变，说明DBA属于核糖体蛋白基因缺陷性疾病。另有25%～30%的DBA存在8号染色体上的基因改变，说明DBA致病还有其他的遗传学缺陷参与。
多发性神经纤维瘤Ⅰ型（NF1）和努南综合征（Noonan syndrome）是两种不同分子突变激活RAS信号传导路径的遗传性疾病，患者易继发包括幼年型粒单细胞白血病（JMML）、MDS和AML在内的髓系白血病。NF1致病与编码鸟苷三磷酸酶的神经纤维瘤蛋白基因neurofibromin突变有关，而鸟苷三磷酸酶能使活性的鸟苷三磷酸-RAS转化为无活性的鸟苷二磷酸-RAS；neurofibromin突变失活可使活性的鸟苷三磷酸-RAS堆积，致使RAS信号传导持续激活，刺激细胞增殖，增加白血病致病的风险。烷化剂可促进NF1小鼠模型继发白血病，提示neurofibromin基因突变是引起白血病的必要而非充分因素。约三分之一的努南综合征有编码PTPN11磷酸酶的基因缺失；PT-PN11基因胚系突变可致努南综合征和JMML，该基因的体细胞突变则与三分之一的JMML和少数MDS和AML致病有关；PTPN11磷酸酶活性减低将使下游的RAS信号传导路径激活，增加白血病致病风险。
1969年报道的李-弗劳明综合征（Li-Fraumeni syndrome）是常染色体显性遗传的肿瘤家族综合征，患者存在肿瘤抑癌基因p53缺失突变，病程中发生肉瘤、乳腺癌和白血病等恶性肿瘤的风险增高。
家族性血小板病/急性髓系白血病（FPD/AML）为常染色体显性遗传病，特征性表现为血小板减少和血小板功能障碍，约30%～35%的患者病程中易继发MDS/AML。FPD/AML的染色体21q22上的转录因子基因AML1存在胚系突变。一个AML1等位基因突变失活可使AML1蛋白水平下降，此时如有其他继发突变则易导致白血病发生。另一种家族性白血病则与染色体16q22上的另一种转录因子基因CBFβ突变有关。
先天性无巨核细胞血小板减少症（congenital amegakaryocytic thrombocytopenia，CAMT）由c-mpl基因的遗传性突变引起，可进展为MDS/AML。先天性中性粒细胞减少症（Kostmann syndrome）为遗传性粒细胞减少，可随着年龄增长而高风险发生MDS/ AML。患者经G-CSF治疗8年后约10%～15%继发AML。
先天性中性粒细胞减少症致病可能与中性粒细胞弹性蛋白酶基因（neutrophil elastase，ELA2）突变有关；亦曾发现在进展为AML前患者出现了G-CSF受体基因突变，提示G-CSF受体的自主激活也与继发AML有关。
（秘营昌）
