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白血病的病因:放射性因素

白血病有明确的诱发因素。大量流行病学调查和生物学试验已经证明,离子射线、某些化学物质、病毒感染和遗传因素等都与白血病的致病有关。不同病因通过不同机制引起正常造血干/祖细胞发生遗传学累积变异,最终改变了细胞生物学行为。白血病病因学的研究不仅能为白血病的预防提供重要依据,也对阐明白血病致病机制有着重要的作用。本章着重介绍白血病的病因学研究,尤其是环境因素对白血病致病的影响(下表)。

与白血病致病相关的环境因素

与白血病致病相关的环境因素

放射因素

自1895年德国物理学家伦琴发现X射线以来,人们逐渐认识到射线可致肿瘤。1902年报道了一位放射学家的手发生癌变。1911年首次报道一位放射学工作者发生了白血病。1934年著名的核物理学家居里夫人即死于白血病。现已发现核电厂和从事核军工人员的白血病发病率要高于普通人群。离子射线的致白血病作用在原子弹爆炸中表现得相当明显。1945年日本广岛和长崎遭受原子弹轰炸,数年后日本内科医生Takuso Yamawaki即观察到就诊患者中白血病病例明显增多;1952年Foller等也报道爆炸后存活人群的白血病患病率显著增加。患者发病潜伏期最少为2~3年,发病高峰为6~8年,20年以后患病率才逐渐下降。除慢性淋巴细胞白血病(CLL)以外,其他各种白血病类型均有增加,其中急性髓系白血病(AML)的发病率增加了30倍以上,以10岁以下和50岁以上人群发病率最高,发病潜伏期为5~21年;急性淋巴细胞白血病(ALL)患病的相对危险值亦达9. 1,儿童人群更高。辐射剂量越大,白血病患病率越高。骨髓增生异常综合征(MDS)主要见于遭受低剂量辐射的存活人群,潜伏期更长,AML1基因突变率高。

因医疗需要接触射线也可增加致白血病的风险。1929~1942年国外的一项早期调查就发现,放射科医生患白血病的机会是非放射科医生的10倍。放射科医生的白血病发病率在1960年以后的调查中显著降低,与正常对照组已无显著差异,这与放射科医生加强自我防护和减少射线接触有密切关系。然而最近的一项回顾性调查发现,与非放射科医护人员相比,放射工作者的白血病患病率仍然偏高。因病接受放射治疗的患者白血病患病率也明显增高。强直性脊柱炎患者接受单次盆腔X线照射治疗后白血病患病率几乎是正常人群的10倍,发病高峰为治疗后3~5年。19世纪30~40年代月经增多的妇女盆腔照射是常用的治疗方法,她们的白血病致病风险增加2倍。头癣和消化性溃疡患者经照射治疗后白血病致病率也略有增加。以前真性红细胞增多病和特发性血小板增多症常用32P口服治疗,这些患者AML的发生率可达4. 6%,平均发病时间为给药后8. 5年。鼻咽癌和淋巴瘤局部放射治疗,以及甲状腺功能亢进或甲状腺癌口服131I治疗后,白血病发病率也明显增加。一般认为放射治疗致白血病的风险不及化疗,放疗可使乳腺癌患者患白血病的风险增加2倍,化疗则增加10倍,而放疗加化疗则为17倍。诊断性照射一般没有致白血病的危险,但多数报道认为孕期妇女接触射线后,出生儿童的急性白血病患病率可增加1~4倍。

环境中氡、宇宙射线和电磁波等非离子辐射也可能增加患白血病的风险,但结果还不太肯定。因工作需要而接触大量氡气的井下作业人员,白血病患病率并未明显增加,而长期飞行的机组人员AML患病率则稍有增高。电源线与家用电器周围的电磁辐射与白血病的关系最受民众关注,但目前仍无确切的资料证明电磁辐射可增加致白血病的风险。

动物实验表明离子射线可致白血病。C57BL/6品系小鼠经170cGy每周一次共4次全身照射后,95%发生了白血病。RF小鼠经单次200~400cGy全身照射后,白血病患病率增加到30%~40%,较正常对照组提高了10倍。中国医学科学院放射医学研究所用60Co分次全身照射615品系小鼠,总剂量为580cGy,结果白血病发病率为62%,是正常对照的10倍。给狗每天照射X线5~10cGy,2. 5~5年后,17条实验狗有4条发生了白血病。53只小猎犬经全身60Co小剂量(5~17cGy)分次照射后,20只发生了白血病。现已将低剂量、多次和全身照射作为诱发实验动物白血病的方法,并以此为模型进行白血病的病因学研究。

现已肯定离子射线可增加白血病发病率。受照人群的白血病患病率一般随骨髓造血细胞遭受的照射剂量增加而增加。剂量越大潜伏期越短,尤其与骨髓的受照剂量有关,范围是3~4Gy;如果剂量增加,则多数死于骨髓造血衰竭,以致白血病发生率并不增高。发病率还取决于受照个体的性别与年龄,20岁以下和35~49岁之间发病率高,男性多于女性。

离子射线主要通过引起染色体或基因突变、基因表达改变和激活潜伏的致癌病毒等方式来诱发肿瘤。致肿瘤的过程要经过启动、促进和演变三个阶段。离子射线可造成实体细胞的DNA单链或双链断裂,在修复过程中发生染色体畸变或遗传物质的异常交换。根据肿瘤发生多步骤的观点,离子射线更多的是在启动阶段起作用。启动阶段可以是一次大剂量照射引起受照细胞特殊基因位点突变,或引起受照细胞的基因组不稳定而后导致突变;也可以是受照细胞基因表达的改变,如照射引起DNA损伤修复系统错误,从而导致大量细胞突变。照射还可增加自由基的产生,而自由基有促瘤作用。离子射线也可诱发原本存在于细胞内的RAS和C-Myc等原癌基因激活突变,在放射诱发白血病中起重要作用。

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