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白血病的病因:病毒因素

1908年Ellerman和Bang用无细胞滤液成功地诱发了鸡白血病,这是最早发现病毒可致白血病的实验证据。后来的研究证实病毒可诱导鼠、猫和牛等哺乳动物发生白血病和淋巴瘤。动物白血病病毒病因学的研究有力地推动了人类白血病病毒病因学的研究。1980年和1981年美国和日本的两个实验室分别从皮肤T细胞淋巴瘤和成人T细胞白血病的体外细胞培养中分离出C型RNA反转录病毒HTLV-Ⅰ,成为第一个被发现的致人白血病的反转录病毒。

1977年日本学者高月清在日本京都提出一种新的病种,即成人T细胞白血病/淋巴瘤(ATL)。患者为成年人,以皮肤浸润性红斑、淋巴结肿大和肝脾大为主要表现,外周血CD4+异常成熟T淋巴细胞显著增多,常伴溶骨性损害和高钙血症,而血小板减少和贫血较为少见。ATL流行于日本西南地区、加勒比、非洲和中南美洲、美拉尼西亚和巴布亚新几内亚等地,与HTLV-Ⅰ病毒感染的流行区域一致。HTLV-Ⅰ病毒主要通过性和哺乳传播,由丈夫传给妻子,妻子经哺乳传给子女。1994年日本流行病学调查发现HTLV-Ⅰ感染者120万,每年新增ATL病例700例;HTLV-Ⅰ感染者大多无症状,约1/80随后可发展为ATL,潜伏期最长可达20年。ATL与HTLV-Ⅰ的流行区域一致,患者的血清中HTLV-Ⅰ病毒抗体阳性,ATL细胞的基因组可分离出HTLV-Ⅰ原病毒DNA序列,人类T细胞体外转染HTLV-Ⅰ病毒后又可获得永久性生存的特性,这些都证明HTLV-Ⅰ感染与ATL致病密切相关。HTLV-Ⅰ能特异感染人CD4+辅助T淋巴细胞,受感染的细胞表达IL-2受体并失去对外源性IL-2的依赖,从而获得永久生长的特性。除携有gagpolenv等反转录病毒的结构基因外,HTLV-Ⅰ病毒还携有编码非结构蛋白的Tax基因。Tax蛋白不能直接与DNA结合,但对多种基因转录具有反式调节作用,例如能促进转录因子E2F-1表达,抑制p53等肿瘤抑癌基因表达,并激活NF-κB途径等,在病毒转化T淋巴细胞中起着关键作用。

EB病毒(EBV)与流行性Burkitt淋巴瘤/白血病(BL)、鼻咽癌、免疫缺陷患者弥漫性大B细胞淋巴瘤(DLBCL)、霍奇金淋巴瘤和少数T细胞淋巴瘤等致病有关。BL为成熟B细胞淋巴瘤/白血病,具有特征性的C-Myc基因易位。易位C-Myc基因因受免疫球蛋白重链(IgH)或轻链(Igκ/λ)基因的强启动子调控而表达显著增高,是BL致病的关键。BL分为流行性、散发性和AIDS相关等三种类型。EBV最先发现于培养的BL细胞。几乎所有流行性BL的肿瘤细胞都有EBV感染,散发性和AIDS相关的BL也分别有15%~25%和30%~40%存在EBV感染,提示EBV感染可能参与了BL的致病过程。EBV感染可刺激免疫球蛋白基因重排的B细胞池扩增,使携有C-Myc基因重排的异常B细胞克隆增殖。免疫缺陷继发的DLBCL也多有EBV感染,50%以上霍奇金淋巴瘤的恶性R-S细胞可找到EBV感染的证据,提示这些肿瘤的发生与EBV感染有一定关联。

其他与淋巴肿瘤致病相关的病毒还包括HTLV-Ⅱ、HHV-6、HHV-8和丙型肝炎病毒(HCV)等。1982年Kalyanaraman等首先在一例罕见的毛细胞白血病T细胞变异型患者中分离出HTLV-Ⅱ。后来发现仅少数淋巴肿瘤和HTLV-Ⅰ阴性的热带痉挛性轻截瘫症(tropical spastic paraparesis,TSP)患者感染了HTLV-Ⅱ,而HTLV-Ⅱ感染更多见于静脉吸毒者。Salahuddin等最初在6例不同的淋巴增殖性疾病患者的B细胞中分离出HHV-6,继而确定该病毒还是幼儿急疹(roseola infantum)和免疫低下者肺炎的病原体。HTLV-Ⅱ和HHV-6感染与淋巴增殖性疾病致病的关系还未阐明。HHV-8又称为卡波西肉瘤病毒(KSHV),见于AIDS相关的B细胞淋巴瘤和多中心性巨大淋巴结增生症(multicentric Castleman disease,MCD)。HHV-8可与EB病毒协同转化B淋巴细胞。HCV感染常见于Ⅱ型冷球蛋白血症患者,易继发B细胞肿瘤。HCV感染可能与淋巴浆细胞淋巴瘤、边缘区淋巴瘤等隐袭性B细胞淋巴瘤和弥漫性大B细胞淋巴瘤DLBCL的致病有关。幽门螺杆菌属于革兰阴性杆菌。幽门螺杆菌感染与消化系溃疡、胃癌和黏膜相关淋巴组织淋巴瘤的致病有关。

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