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白血病干细胞

白血病细胞到底是来源什么细胞?正常造血是有级层的,包括一小部分具有自我更新能力的造血干细胞(hematopoietic stem cells,HSCs)和数量众多但没有自我更新能力的祖细胞。近年的研究发现,白血病细胞也是有层次的,只有一小群白血病干细胞具有自我更新能力,可以重建白血病,这也是人类第一次发现在肿瘤中只有一小群细胞具有重建肿瘤的能力。随后,在神经肿瘤和乳腺肿瘤等实体肿瘤也都证实了肿瘤干细胞的存在,但并非在所有的肿瘤都证实了肿瘤干细胞的存在,因此在所有的肿瘤都存在肿瘤干细胞的观点还没有被所有的学者接受,还需要进行更多的研究。无论如何,绝大多数血液学领域的专家还是认为白血病干细胞是白血病的起始细胞,只有它才能够重建白血病。由于多数白血病干细胞处于静止期,并不分裂,它也是白血病耐药的重要机制之一。只有清除白血病干细胞才能治愈白血病,因此如何靶向清除白血病干细胞是目前的研究热点,如何对这群细胞的数量进行监测和评价疗效也是应该着力研究的。

现有的证据显示具有自我更新能力的白血病干细胞存在于CD34+CD38-的细胞群。最有力的证据来自于小鼠移植实验,应用NOD-SCID小鼠研究发现SL-IC细胞(SCID leukemia-initiating cells)只存在于患者CD34+CD38-白血病细胞群,而CD34+ CD38+细胞群中没有。除APL以外各种AML亚型的SL-IC细胞均表达CD34,而且小鼠连续移植实验证实SL-IC具有自我更新能力,可以维持白血病克隆。

LSC的免疫表型为CD34+CD38-,这与正常造血干细胞相同,为了对LSC进行研究和靶向治疗,都需要找到LSC与正常造血干细胞之间表面标志的区别,近年各国学者在这方面进行了一系列研究,也取得了一些进展。近年研究发现正常造血干细胞表达CD90和c-kit,而LSC不表达;LSC表达CD96 和IL3R,而HSC不表达。但不同的白血病可能具有不同的白血病干细胞,因此其免疫标志可能也是不同的。比如,虽然LSC表达CD96,仅仅65%的AML患者的LSC表达CD96。此外LSC和HSC对细胞信号传导通路的反应也不同。Bmi-1和PTEN是HSC自我更新所必需的。LSC的发生并不需要Bmi-1,但LSC持续的自我更新和增殖却离不开Bmi-1。而PTEN的缺失能促进LSC的发生。

HSC生命周期长,可以有足够的时间获得多次打击转化为LSC,许多白血病癌基因可以转化HSC,LSC的免疫表型与正常HSC相似,都为CD34+ CD38-,这些都支持HSC可以作为LSC的起源细胞(图71-1)。此外,来自临床的一些资料也支持HSC作为LSC的起源细胞。如一些AML1-ETO白血病缓解患者骨髓中的HSC表达AML1-ETO,这些表达AML1-ETO的HSC并不是白血病细胞,在体外可以分化为正常的髓系和红系细胞。这提示AML1-ETO白血病是起源于HSC,这些表达AML1-ETO的HSC进一步获得突变转化为LSC。还有CML患者的髓系、红系和B淋巴细胞,有时甚至T淋巴细胞都表达BCR-ABL,而且有研究发现CML患者的内皮细胞和间充质干细胞也表达BCR-ABL,这提示CML的起源是HSC,甚至可能是更早期的血液血管干细胞(hemagioblast cells)。

 白血病干细胞的起源

白血病干细胞的起源

最近的一些研究发现,在没有自我更新能力的定向造血祖细胞中,表达一些白血病癌基因可以使这些细胞获得自我更新能力。例如将MLL-ENL融合基因转导入纯化的共同髓系祖细胞或粒-单核细胞祖细胞,可以使这些没有自我更新能力的细胞获得自我更新能力成为白血病干细胞,可以在体外连续培养,在小鼠连续移植重建白血病。这些带有MLL-ENL的白血病无论是起源于干细胞、共同髓系祖细胞或粒-单核细胞祖细胞,它们的免疫表型是相同的。这些研究提示一些白血病癌基因如MLL-ENL可以使祖细胞获得自我更新能力,具有一些造血干细胞的特性。具有这种能力的基因还有MOZ-TIF2MLL-AF9,当然并不是所有的白血病癌基因都具有这种特性,如BCR-ABL就只能转化造血干细胞,不能转化造血祖细胞。对MLL-AF9转化的粒-单核细胞祖细胞的研究发现,它的基因表达谱与造血干细胞和祖细胞都不同,总体上更接近于祖细胞。因此,这些基因并没有将祖细胞去分化为干细胞,而只是祖细胞获得一些造血干细胞的特性,使它们能够自我更新和快速增殖。当然前述的基因转入细胞后都是在病毒基因启动子调控下高表达的,最近研究将MLL-AF9分别置于内源调控序列和病毒启动子调控下转入粒-单核细胞祖细胞,发现病毒启动子调控高表达的MLL-AF9可以转化祖细胞,而内源调控序列调控的MLL-AF9在祖细胞中表达水平低,不能转化祖细胞。因此,这种转化细胞的能力与基因的表达量是有关系的。还有这些研究都是在小鼠证实了白血病干细胞可以起源于没有自我更新能力的祖细胞(图71-1),还没有在临床证实白血病患者的LSC是起源于祖细胞。因此,临床上白血病患者的白血病干细胞是否可以起源于祖细胞还有待进一步的研究。

针对LSC和HSC的区别可以进行靶向治疗。白血病干细胞独特的表面标志及信号传导通路可以作为LSC的治疗靶点,目前研究发现可以靶向治疗LSC的药物可以大致分为三类,一是针对生存信号传导通路的靶向药物,这些靶向药物包括蛋白酶体抑制剂和去甲氧柔红霉素的联合方案、小白菊内酯和TDZD-8;二是针对自我更新信号传导通路的靶向药物,如使用西罗莫司可以杀伤PTEN缺失的实验白血病细胞,同时恢复PTEN缺失HSC的自我更新能力,还有阻断hedgehog信号通路可以抑制骨髓瘤细胞的克隆扩增,促进分化;三是针对LSC特异表面标志物的靶向药物,如针对CD123的抗体DT388-IL3,CD44的单克隆抗体。未来还会有更多的新药问世,这些新药还有可能会通过不同于以上的机制杀伤LSC。

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