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核心结合因子(core binding factor,CBF)的异常与白血病

CBF也称为多瘤增强子结合蛋白2(polyoma enhancer binding protein 2,PEBP2)。CBF是一个异二聚体转录因子家族。构成异二聚体的一方是CBFβ(PEBP2β),另一方是三种CBFα亚单位之一。这三种亚单位是CBFα1、CBFα2和CBFα3,其中CBFα2,也称之为AML1或PEBP2αB。在白血病染色体异常中,CBFα2(AML1)和CBFβ受到累及,累及CBF的融合基因在功能上多通过表现为CBF的负显性作用导致白血病的发生。

t(8;21)(q22;q22)与AML1-ETO

CBF中的AML1通过runt结构域结合DNA,AML1具有激活及抑制靶基因的转录的作用。现已在多种基因的启动子中发现了AML1识别结合序列,包括IL-3、T-细胞受体α、GM-CSF、M-CSF受体和髓过氧化酶等,这些基因的转录会受到AML1的调节。AML1激活转录的作用在于其能与核共激活复合物结合,募集组蛋白乙酰基转移酶,使靶基因组蛋白赖氨酸乙酰化,激活靶基因转录。AML1在组织中广泛表达,在造血细胞中表达较高。基因功能研究表明AML1能促进造血干/祖细胞的分化成熟。

在急性髓系白血病中,t(8;21)(q22;q22)是一种常见的非随机染色体异常,这种异常主要见于AML-M2。t(8;21)(q22;q22)累及21号染色体的AML1和8号染色体的ETO(eight twenty one)基因形成AML1-ETO融合基因。AML1-ETO中保留了AML1的Runt结构域,仍能与DNA结合,并能与CBFβ形成异二聚体,而ETO蛋白在AML1-ETO中几乎保持完整(下图1)。由于ETO部分可以通过核辅助抑制复合物募集组蛋白脱乙酰化酶(histone deacetylase,HDAC),AML1-ETO结合AML1的靶基因序列后,许多被AML1激活的基因被AML1-ETO所抑制,并呈负显性作用(图2)。此外,AML1/ ETO还可以干扰C/EBPα、PU. 1、E蛋白、GATA1和Sp1的功能。miR-223可以促进造血细胞的分化,最近的研究发现AML1-ETO可以抑制miR-223的表达。AML1-ETO可能通过上述多种途径阻断造血细胞的分化,这是t(8;21)导致白血病发生中的一个重要机制。此外,AML1-ETO还可以促进造血干细胞的自我更新促进白血病的发生。但是单独的AML1-ETO并不能导致白血病的发生,这可能是由于AML1-ETO也具有抑制细胞增殖和诱导细胞凋亡的作用,AML1-ETO在导致白血病发生时必须需要其他突变协同,克服AML1-ETO抑制增殖和诱导凋亡的作用才能导致白血病的发生。

 AML1、ETO和AML1-ETO融合蛋白的结构。箭头为断裂、融合的位点

AML1、ETO和AML1-ETO融合蛋白的结构。箭头为断裂、融合的位点

 AML1-ETO抑制野生型AML1调节的靶基因的转录

AML1-ETO抑制野生型AML1调节的靶基因的转录

t(12;21)(p11-12;q22)与TEL-AML1

TEL(translocation,ets,leukemia)基因定位于12号染色体,是类似于Ets家族的转录因子,也称之为ETV6(ETS variant gene 6),在组织内广泛表达。氨基端含螺旋-袢-螺旋(helix-loop-helix)区,介导TEL二聚体形成。羧基端是DNA结合结构域,与Ets-1同源,称为ETS结构域。TEL参与造血细胞归巢和定居于骨髓,而不影响造血细胞的分化。而HOX基因可能处于CBF调控网络的下游。t(12;21)染色体易位占儿童B系急性淋巴细胞白血病(ALL)的25%,易位形成TEL-AML1融合基因,在其中,TEL失去ETS结构域,AML1近乎保持完整。TEL-AML1可以抑制AML1对TCRβIL-3启动子的转录激活,抑制活性区位于TEL的HLH区和AML1的216~290aa,这与TEL能够通过核共抑制复合物募集HDAC有关。携带t(12;21)的B细胞ALL病例中,绝大多数同时伴有TEL的缺失。表明TEL-AML1抑制CBF调节基因的转录及TEL功能的丧失在t (12;21)白血病发病中起重要作用。

AML1-MDS1/EVI1与t(3;21)(q26;q22)

t(3;21)(q26;q22)是一种不常见的染色体易位,多见于治疗相关的骨髓增生异常综合征(myelodysplastic syndromes,MDS)和AML,以及慢性粒细胞白血病(chronic myeloid leukemia,CML)的急变期。t (3;21)易位后形成AML1-EAP、AML1-MDS1、AML1-EVI1和AML1-MDS1/EVI1融合基因转录本。

AML1-EAP融合基因中EAP读码框架易位,导致该融合基因mRNA编码AML1的1~241aa,这种短AML1对全长野生型AML1发挥负性作用。

AML1-MDS1及AML1-MDS1/EVI1可以抑制AML1对靶基因的转录激活作用。AML1-MDS1/ EVI1和AML1-EVI1的某些作用与EVI1相似,均可与Smad3作用,从而抑制TGF-β的信号传递,解除TGF-β对细胞生长的抑制作用。AML1-MDS1/EVI1一方面可以抑制AML1活性,另一方面兼备EVI1的作用,这在白血病发病中起着重要作用。

inv(16)(p13;q22)或t(16;16)(p13;q22)与CBFβ-SMMHC

AML-M4Eo最常见的染色体异常是inv(16)(p13;q22),在AML的染色体异常中占12%,少部分为t(16;16)(p13;q22)。Inv(16)与t(16;16)两种异常均形成CBFβ-SMMHC融合基因。CBFβ基因定位于16q22,是CBF的亚单位,与CBFα构成异二聚体。CBFβ在细胞核及胞质内表达量相当,呈弥散样分布。CBFα可以将CBFβ自胞质带至胞核。CBFβ本身不具备DNA结合能力,但与CBFα形成异二聚体后,增强CBFα对DNA的结合力,增强CBFα的转录激活作用。平滑肌肌凝蛋白重链(smooth muscle myosin heavy chain,SMMHC),也称之为MYH11(myosin heavy chain 11),是一种很大的分子。SMMHC中的α螺旋可以介导其形成二聚体和多聚体。

CBFβ-SMMHC形成融合蛋白后会定位于细胞胞质。由于CBFβ-SMMHC仍能与CBFα形成异二聚体,由此,CBFβ-SMMHC可以将CBFα滞留于细胞胞质内。由于上述性质,CBFβ-SMMHC可以干扰AML1激活转录作用以及AML1与CBFβ的协同激活作用。CBFβ-SMMHC以负显性作用抑制CBFβ的作用,抑制造血细胞分化。另外,CBFβ-SMMHC可以减低p53的表达,抑制细胞凋亡。除此之外,CBFβ-SMMHC可以抑制细胞由G1期进入S期,减低细胞增殖,提示有其他突变或“第二次打击”事件绕过CBFβ-SMMHC的生长抑制作用,导致AML1-M4Eo的发生。

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