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MLL基因(ALL1、HRX)异常与白血病

MLL基因(myeloid/lymphoid leukemia或mixed lineage leukemia)也称为ALL1(acute lymphocytic leukemia 1)或HRX(homolog of trithorax),具有三个区域与果蝇三胸蛋白同源。累及MLL基因的白血病既可见于ALL,也可见于AML。见于AML的MLL异常,除MLL-PTD主要见于M1和M2外,其他的MLL融合基因大多见于M4和M5。

MLL蛋白包括氨基端的AT吊钩、SNL1和SNL2基序以及CxxC结构域,这些结构域通常保留在融合蛋白中。其中AT吊钩可以特异结合AT富集的DNA小沟。MLL羧基端包括PHD、转录激活和SET结构域,通常被伙伴蛋白取代(下图)。其中的SET结构域具有组蛋白甲基化活性,可以使组蛋白H3K4甲基化,从而激活包括Hox基因家族等靶基因的转录。MLL对Hox基因家族中的许多基因都有调控作用,其中,Hoxa9和Hoxa10在造血调节中发挥作用。MLL调节有造血调节作用的Hox基因,也是MLL融合蛋白导致白血病的重要机制。基因敲除实验提示MLL作用于造血干细胞向定向祖细胞发育和扩增的早期造血阶段。

 常见的MLL融合基因的断裂、融合位点和MLL内部串联重复突变结构

常见的MLL融合基因的断裂、融合位点和MLL内部串联重复突变结构

累及MLL基因的染色体易位中,已发现80余种基因与MLL形成融合基因。最常见的5种MLL融合基因是t(4;11)(q21;q23);MLL-AF4、t(9;11)(p22;q23);MLL-AF9、t(11;19)(q23;p13. 3);MLL-ENL、t(10;11)(p12;q23);MLL-AF10和t(6;11)(q27;q23);MLL-AF6;这5种融合基因大约占所有MLL基因易位的80%。MLL的伙伴基因可以大致分为5类,但只有一部分可以分类。第一类是AF4、AF9和AF10等核蛋白;第二类是带有螺旋-螺旋寡聚化结构域的胞质蛋白,这些寡聚化结构域对于转化很重要;第三类是septin蛋白家族的蛋白;第四类是组蛋白乙酰化酶p300和CBP,在形成融合蛋白时保留了乙酰化酶活性;第五类是MLL的部分串联重复(MLL-PTD)(上图)。所有的MLL伙伴基因保持原有的读码框架,提示伙伴基因对于相应融合蛋白的转化活性是必需的。所有MLL融合蛋白的共同特点是都保留了AT吊钩和锌指CxxC基序,这两个结构域对于融合蛋白的转化能力是必需的。除MLL-PTD外,所有的融合蛋白都缺失了甲基化组蛋白H3K4的SET结构域,但绝大多数融合蛋白还是能够上调Hox等MLL靶基因的表达。Hox等基因表达的上调对于MLL融合蛋白转化细胞是非常重要的。动物实验表明MLL融合蛋白不仅能够将造血干细胞转化为白血病干细胞,还可以将造血祖细胞共同髓系祖细胞(CMP)和粒单系祖细胞(GMP)重编程为白血病干细胞,导致白血病的发生。

MLL融合蛋白异常上调Hox基因表达的机制可以分以下几种:①MLL-PTD是唯一一个保留了SET结构域的异常MLL蛋白,研究表明MLL-PTD不仅能够使H3K4甲基化,还能够异常募集p300和CBP使组蛋白H3和H4乙酰化,从而上调靶基因的表达。具有组蛋白乙酰化酶活性的MLL-CBP和MLL-p300可能也具有相似的分子机制。②通过伙伴蛋白的寡聚化结构域使融合蛋白寡聚化,从而上调靶基因的表达导致白血病的发生。这类融合蛋白包括伙伴蛋白是胞质蛋白的MLL-GAS7和MLLAF1P,伙伴蛋白是核蛋白的MLL-AF9和MLL-ENL。但动物实验表明MLL-AF9和MLL-ENL发生白血病的潜伏期要比MLL-GAS7和MLL-AF1P短,提示这些核蛋白除了具有寡聚化作用外,还具有其他活性。③伙伴蛋白具有转录调控结构域,通过这些结构域募集转录激活和转录延长复合物上调靶基因的表达,这类伙伴蛋白包括ELL、AF4、AF9和ENL等。④伙伴蛋白可以直接或间接募集甲基化酶DOT1L使组蛋白H3K79甲基化,从而上调靶基因的表达。这类伙伴蛋白包括ELL、AF4、AF9、ENL和AF10等。最近发现MLL-EEN可以募集甲基化酶PRMT1甲基化组蛋白,这提示组蛋白修饰是MLL融合蛋白转化细胞的重要机制。

苏氨酸天门冬氨酸酶1(threonine aspartase,taspase1)是一种内肽酶,能切割MLL,切割后的MLL片段对调节Hox基因的表达具有不同的作用。MLL融合蛋白中缺失了taspase1切割位点,提示MLL融合蛋白可以模仿未切割的MLL,在造血细胞中不能适当调节造血细胞中Hox基因的表达,在白血病发生中发挥作用。这可以部分地解释MLL的伙伴蛋白缺少相似性,而且提示Hox基因的异常是融合蛋白转化细胞的重要机制。

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