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维A酸受体的异常与白血病

急性早幼粒细胞白血病(acute promyelocytic leukemia,APL)最为常见的染色体易位为t(15;17)(q22;q12),其他几种少见的染色体易位有t(11;17)(q23;q12)、t(5;17)(q35;q12)、t(11;17)(q13;q12)、der(17)、t(4;17)(q12;q12)和PRKAR1ARARα。这7种染色体异常所累及的基因以及形成的融合基因均已被克隆,均累及位于17号染色体的维A酸受体α(retinoic acid receptor α,RARα)基因。

 RARα的功能结构域及其7种易位类型的融合基因结构

RARα的功能结构域及其7种易位类型的融合基因结构

t(15;17)(q23;q12)与PML-RARα

野生型RARα是一个具有转录因子作用的核受体,它与视黄醛受体(retinoid X receptor,RXR)形成异二聚体后,可以与许多基因启动子中的维A酸反应元件(retinoic acid response elements,RAREs)结合。在RARα不与配体结合时,其配体结合区与核辅助抑制复合物结合,从而募集HDAC,HDAC使组蛋白的赖氨酸脱去乙酰基,抑制靶基因的转录。当RARα结合配体后构象发生改变,就与核辅助抑制复合物解离,转而与核辅助激活复合物结合,募集组蛋白乙酰基转移酶,使靶基因组蛋白赖氨酸乙酰化,激活靶基因转录。可以看出RARα对靶基因转录的调节是双重性的,不结合配体时,抑制转录,结合配体后,激活转录。RARα的靶基因中许多都与髓系分化密切相关,包括粒细胞集落刺激因子(G-CSF)、G-CSF受体(G-CSFR)、CD11bHox基因等。

PML与RARα形成融合蛋白后,PML-RARα与RARα竞争结合RXR形成异二聚体,与正常的RXR/RARα竞争结合RAREs,并且处于优势地位。在无维A酸刺激下,PML-RARα抑制转录的程度大于RARα。生理水平的全反式维A酸(all-trans retinoic acid,ATRA)可以使RXR/RARα与核辅助抑制复合物解离,而PML-RARα仍能与之结合,导致RARα靶基因启动子组蛋白的异常去乙酰化。最近有研究发现PML-RARα还可以募集甲基化酶(Dnmt1和Dnmt3a)导致RARα靶基因DNA的异常甲基化。因此PML-RARα通过组蛋白修饰和DNA甲基化表观遗传学机制抑制RARα靶基因的转录,阻断髓系分化的某些关键基因的表达。在药理剂量水平ATRA刺激下,PML-RARα可与核辅助抑制复合物解离,而与核辅助激活复合物结合,诱导髓细胞分化基因的表达和急性早幼粒细胞白血病(APL)细胞的分化。ATRA与DNA甲基化抑制剂联合具有协同作用诱导APL细胞分化。

另外,正常情况下,PML分布在细胞核内的核小体结构中,正常的PML具有抑制细胞生长、转化和促进凋亡的作用。在APL细胞中,PML-RARα与PML形成异二聚体,正常的核小体遭到破坏,这样,PML抑制细胞生长和促进凋亡的功能便会丧失。APL细胞经维A酸治疗后PML又重新定位于核小体中,PML抑制生长和促进凋亡的功能可能得到恢复。

APL白血病细胞绝大多数为早幼粒细胞,目前认为APL白血病起始细胞也是早幼粒细胞。CD11b在晚期髓系细胞和单核细胞中表达,使用CD11b启动子建立的PML-RARα转基因小鼠,髓系细胞发育发生轻度改变,不能引发APL。组织蛋白酶G(cathepsin G,CG)和MRP8是在早幼粒细胞表达的基因,如使用上述两种基因的启动子建立PML-RARα转基因小鼠,则可产生APL样表型。在CG位座上敲入PML-RARα,此种小鼠经历了长时间潜伏期后发生APL。这些结果提示早幼粒细胞为PML-RARα“种子”的发育提供了关键的“土壤”。CG-PML-RARα基因敲入小鼠中,PML-RARα融合蛋白表达量非常低。另外,在APL的小鼠模型及患者的白血病细胞中很难检测到PML-RARα全长蛋白,只能检测到PML-RARα截短型蛋白。这些结果提示PMLRARα对早期髓系细胞具有毒性。PML-RARα蛋白低水平表达可以减低毒性,使转化的髓系前体细胞池得以保存。在U937细胞中表达PML-RARα,发现PML-RARα蛋白快速切割成小的片段,切割活性主要来自于中性粒细胞弹性蛋白酶(neutrophil elastase,NE)。CG-PML-RARα敲入小鼠350天时全部小鼠发生APL。NE-/-CG-PML-RARα小鼠可以抵抗白血病发生,出生后350天仅有45%小鼠发生APL。NE产生的阶段主要在早幼粒细胞,此阶段之前几乎无NE产生。以上结果初步阐明PML-RARα是白血病发生于早幼粒细胞阶段的原因。

其他RARα异常

t(11;17)(q23;q12)累及早幼粒细胞白血病锌指基因(promyelocytic leukemia zinc finger,PLZF)形成PLZF-RARα融合基因,在APL中十分少见。PLZF-RARα可以结合于RARE,还可与RARα竞争结合RARE、RXR及辅助激活因子。PLZF-RARα中除RARα部分可以对RARα靶基因的表达有调节作用外,PLZF部分也可通过核辅助抑制复合物募集HDAC,即使药理剂量水平的ATRA也不能使之与复合物解离。因此,PLZF-RARα可以抑制RARα靶基因的表达,并且药理剂量的ATRA不能解除这种抑制。由此可以解释ATRA治疗t(11;17)APL无效的原因。

PLZF-RARα转基因小鼠发生慢性髓系白血病,而非急性白血病,提示RARα-PLZF也起重要作用。RARα-PLZF可以结合PLZF的DNA结合位点,激活转录。RARα-PLZF的转基因小鼠不发生白血病,只产生髓系造血异常。而同时转染PLZF-RARαRARα-PLZF的转基因小鼠发生APL,证实t(11;17)APL的发病需要PLZF-RARα和RARα-PLZF两者的共同参与。可能是前者以负显性作用抑制RARα靶基因转录,阻断髓细胞分化。而后者以负显性作用抑制PLZF的功能,激活细胞周期素A的表达,使细胞生长能力增强。两种作用共同导致APL表型的产生。

t(5;17)(q35;q12)累及NPM(nucleophosmin)基因形成NPM-RARα融合基因,NPM-RARα可以结合RARE,与ATRA结合后激活靶基因的转录,因此,t(5;17)APL病例对ATRA敏感,白血病细胞可被诱导分化。t(11;17)(q13;q12)累及核基质有丝分裂器蛋白(nuclear matrix mitotic apparatus protein,NuMA)基因形成NuMA-RARα融合基因,NuMARARα可能与野生型NuMA竞争caspase,而干扰了细胞凋亡过程。也可能像其他RARα融合蛋白一样,负显性作用抑制RARα靶基因转录。ATRA可以诱导t(11;17)(q13;q21)APL细胞分化,推测药理剂量水平的ATRA可以使NuMA-RARα变成转录激活作用。Arnould等在一例AML-M1的患者发现了STAT5b-RARα融合基因。STAT5b-RARα可以结合于RARE上,抑制RARα/RXRα对转录的激活作用。药理剂量水平ATRA可以调控STAT5b-RARα的转录调节作用。

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