NPM1突变与白血病

NPM1（nucleophosmin 1）基因位于人类染色体5q35，包含12个外显子。NPM1是一个高度保守的磷酸化蛋白，在各种组织中广泛表达。虽然NPM1可以在胞核和胞质之间穿梭，但绝大部分NPM1分布在胞核。NPM1主要有以下几个生理功能：①作为伴侣蛋白和输出信号在核糖体的合成中发挥重要作用；②通过调控中心体的复制维持基因组的稳定性；③NPM1可以通过与p53和p19ARF相互作用调控细胞的增殖和凋亡。基因敲除实验发现NPM1在造血、尤其是红系造血中发挥了作用。而NPM1半倍体不足则会导致基因组的不稳定，产生类似MDS的血液系统异常。

2005年发现在大约1/3的AML患者存在NPM1的12外显子突变。这一突变使NPM1结合核仁所需的色氨酸缺失，同时产生了出核信号基序，这导致正常应定位于胞核的NPM1异常的定位于胞质。突变的NPM1还可以将野生型的NPM1定位到胞质，这看起来有些类似半倍体不足的情况。但实际并非如此，由于突变的NPM1仍然可以维持基因组的稳定性，NPM1突变主要见于核型正常的AML。NPM1突变也主要是见于原发AML，很少见于MDS患者。突变的NPM1抑制抑癌基因p19ARF可能是其导致白血病发生的机制之一。此外，NPM1还可以被募集到维A酸的靶基因，作为辅助抑制因子使组蛋白去乙酰化抑制基因转录。NPM1异常定位在胞质后，这些转录抑制作用被解除，这也是突变NPM1致白血病的机制之一，因此使用药物恢复这些异常的转录可能是靶向治疗这些疾病的策略之一。