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C-Myc在白血病和淋巴瘤中的过度表达

C-Myc基因定位于8q24,是调控细胞增殖、分化和凋亡的转录因子。C-Myc在细胞由静止期进入增殖的细胞周期时发挥作用,除促进增殖外,C-Myc还有阻碍分化的作用。C-Myc可与MAX形成异源二聚体,另外MAX也可形成同源二聚体,或与MAD 和MXI1形成异源二聚体。由于在整个细胞周期MAX的表达量恒定,C-Myc/MAX二聚体的比例是由C-Myc、MAD和MXI1的相对量决定的。当MAD 和MXI1相对表达多时,对靶基因的转录起负调控作用,抑制细胞增殖。当C-Myc表达多时,如同恶性血液病时C-Myc的组成性表达时,C-Myc/MAX二聚体占主导,对靶基因的转录起正调控作用,促进细胞增殖。C-Myc/MAX可能也是通过募集具有组蛋白乙酰化酶活性的蛋白而上调基因转录,而MAX/ MXI1则通过募集HDAC抑制基因转录。

C-Myc异常可见于所有的Burkitt淋巴瘤和FAB 的L3型ALL。其中80%的Burkitt淋巴瘤为t(8;14)(q24;q32)导致C-Myc与免疫球蛋白重链基因调节区域并置,其余的为t(2;8)(p11;q24)导致与免疫球蛋白κ链基因调节区域并置,而t(8;22)(q24;q11)导致与免疫球蛋白λ链基因调节区域并置。

染色体易位导致C-Myc过表达至少有两个机制。除C-Myc与免疫球蛋白基因调节区域并置使其表达上调外,C-Myc基因自身5’端抑制其表达的调节区域,在一部分t(8;14)易位中该区域缺失了,而在所有的t(2;8)、t(8;22)和另一部分t(8;14)易位中,C-Myc基因虽然带有该区域,但易位的C-Myc基因的该区域都有突变,阻碍了能抑制C-Myc转录的转录因子与之结合。在肿瘤中,除发现C-Myc的转录调控异常外,还可以发现C-Myc的点突变在肿瘤发生中起作用,突变后C-Myc的转录激活活性不被RB相关蛋白p107所抑制。

C-Myc的致转化能力得到了实验证实。体外强制表达C-Myc可使静止期细胞进入细胞周期。用EB病毒转染B淋巴细胞使其表达C-Myc可使B淋巴细胞永生,提示C-Myc是EB病毒阳性淋巴瘤导致肿瘤的可能靶基因。C-Myc的转基因小鼠经过一个潜伏期很多都发生B细胞肿瘤。由于肿瘤的存在需要C-Myc的持续表达,抑制C-Myc的表达可使肿瘤失去肿瘤表型,因此C-Myc也是一个潜在的肿瘤治疗靶点。

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