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ABL基因异常与白血病

t(9;22)(q34;q11)染色体易位称为Ph染色体。现已明确CML、1%~2%AML、5%的儿童ALL以及15%~30%成人ALL伴有t(9;22)。Ph染色体为9号染色体长臂上的ABL基因与22号染色体上的BCR(breakpoint cluster region)基因发生融合。这是在人类白血病染色体易位中发现的第一个融合基因。

BCR基因

BCR基因由23外显子构成,在各种组织中广泛表达。从氨基到羧基端可以划分为几个结构域:①二聚体区(dimerisation domain,DD)介导了BCR之间二聚体的形成;②SH2结合区,可以结合ABL 的SH2区;③丝氨酸/苏氨酸激酶激活区;④Rho鸟苷酸交换因子(Rho guanine-nucleotide exchange factors,Rho-GEF)同源区,该区加速Ras-GTP的转换,使Ras的活性提高;⑤Ras相关蛋白p21和p21rac 的GTP酶激活蛋白(GTPase activating protein,GAP)同源区,可使Ras结合的GTP加速水解成GDP,而使Ras失活。

ABL基因

ABL基因由12个外显子组成,在脾、胸腺和睾丸高表达。由于转录后不同剪切,产生两种mRNA,长度分别为6kb与7kb,编码蛋白均为145kD。B型蛋白氨基末端的甘氨酸可以被肉豆蔻酰化,引导蛋白定位于细胞膜上。而a型蛋白则无肉豆蔻酰化信号,主要定位于细胞核内。基因功能的研究提示ABL是细胞生长负性调节因子。

从氨基端到羧基端可以划分以下几个结构域:①SH3区,参与蛋白间的相互作用,ABL失去SH3后,则可激活转化细胞的能力;②SH2区,可以结合蛋白中磷酸化的酪氨酸残基;③SH1区,也称之为酪氨酸激酶区,可以使酪氨酸残基磷酸化;④ABL结合位点;⑤核定位信号(NLS);⑥DNA结合区;⑦肌动蛋白结合区。

BCR-ABL融合基因

在形成融合基因时,ABL断裂点主要位于第1或第2内含子上,而BCR的断裂点有三个区域。①主要断裂点聚集区(major breakpoint cluster region,M-bcr),在绝大部分CML及50%以上成人ALL的t(9;22)BCR断裂于此区,早期认为BCR断裂于第2、3内含子上,产生的融合基因转录本有两种,分别为b2a2和b3a2,以b3a2多见。随着BCR基因结构清楚之后,发现上述断裂点实际位于第13、14内含子上,b2a2与b3a2分别包含了BCR第1-13与1-14外显子。目前仍然用b2a2和b3a2描述上述两种BCR-ABL融合基因,两者均编码210kD蛋白(p210BCR-ABL);②次要断裂点聚集区(minor breakpoint cluster region,m-bcr),位于BCR的第1内含子,见于50%的Ph+的成人ALL,80%Ph+的儿童ALL。这样BCR的第一外显子与ABL融合(e1a2),翻译产生190kD蛋白(p190BCR-ABL);③微小断点聚集区(μ-bcr),位于BCR第19内含子。BCR的1-19外显子与ABL融合(e19a2,前称为c3a2),编码230kD蛋白(p230BCR-ABL)。

P190、p210和p230蛋白中,ABL蛋白结构几乎保持完整。BCR-ABL定位于细胞质内,依靠BCR的双聚体区,形成二聚体,这样使得BCR-ABL酪氨酸激酶活性明显提高,并且可以相互使酪氨酸磷酸化。BCR-ABL致白血病的机制是BCR-ABL可使细胞恶性转化和增殖;可以诱导造血细胞脱离对造血生长因子的依赖性,抑制造血细胞凋亡;抑制髓系祖细胞对骨髓基质细胞的黏附。BCR-ABL本身有多个功能结构域,与多种下游信号传递途径有关联,而导致上述现象的发生。

诱导细胞转化和增殖

BCR-ABL蛋白对于Ph+细胞的增殖是必需的,通过激活下述信号传递途径而介导了细胞增殖活性。

1)Ras途径:Ras在传递受体酪氨酸激酶的丝裂信号上起着重要作用。BCR-ABL通过形成同二聚体,交互使对方酪氨酸磷酸化。磷酸化的BCR与接头蛋白的SH2结合,这些接头蛋白的SH3区与SOS交换因子的脯氨酸富集区结合,从而使Ras-GDP转换为Ras-GTP,触发一系列激酶蛋白的链式激活。激活的Ras可以分别引起ERK(extracellular signal regulated kinase)和JNK(Jun-terminal kinase)的活化,最终导致fos和Jun表达升高。

2)Myc途径:ABL的SH2区可引起Myc和细胞周期蛋白素D1表达升高。BCR-ABL失去SH2区后,丧失转化为成纤维细胞的能力,在同一细胞内表达Myc则可以恢复这种突变BCR-ABL的转化效应。

3)磷脂酰肌醇3’激酶(phosphatidylinositol 3 kinase,PI3K)途径:PI3K由p85的调节亚单位与p110催化亚单位组成。p85含有SH2和SH3区,可以与BCR-ABL结合,使p110磷酸化而激活。

4)C-CBL途径:C-CBL可与BCR-ABL结合,也可与其他多种蛋白结合,包括Grb2、NCK、14-3-3蛋白、Src激酶和PI3K的p85亚单位。CRKL属于CRK接头蛋白家族,可以结合不同的信号传递分子,包括C-CBL、p130CAS、BCR-ABL、SOS和PI3K。通过这些蛋白之间的相互作用形成多聚体复合物,BCR-ABL、C-CBL和PI3K在多聚体复合物的转化中可能起重要作用,这种复合物下游激活的靶目标包括丝氨酸/苏氨酸激酶类的蛋白激酶B(PKB,protein kinase B)或AKT。

5)NF-κB途径:NF-κB是一种转录调节因子,参与调节免疫性反应、细胞增殖与分化基因的表达。近来发现BCR-ABL可以活化NF-κB依赖性基因表达。活化的NF-κB也可阻断caspase 8的激活来抑制TNF-α等刺激引起的凋亡。因此,BCR-ABL可以同时刺激增殖和阻断凋亡。

BCR-ABL诱导产生生长因子非依赖性增殖与抑制凋亡

造血细胞能够在无外源性生长因子刺激下增殖是白血病发生的一个重要步骤。BCR-ABL可以解除髓系祖细胞系对外源性因子的依赖。BCR-ABL诱导产生IL-3和GM-CSF自分泌环路可能是BCR-ABL表达细胞产生自律性生长的原因。已发现CML原始细胞分泌产生IL-3与GM-CSF,并可刺激CML细胞的增殖。

凋亡抑制是CML髓细胞扩增的原因之一。BCR-ABL可以通过上调BCL-2的表达使细胞对凋亡刺激不敏感。另外BCR-ABL还可以使凋亡促进因子Bad被持续磷酸化,定位于胞质中,不能转至线粒体而逃逸凋亡。BCR-ABL也可保护死亡受体Fas介导的细胞杀伤作用。BCR-ABL还可以通过激活STAT发挥抗凋亡作用。

CML细胞的黏附异常

造血细胞黏附于骨髓基质在造血调控起着十分重要的作用。CML未成熟的髓系细胞释放入外周血,提示CML细胞可能有黏附缺陷与归巢障碍。已发现CML细胞表面的黏附分子表达降低,结合纤维连接蛋白和基质细胞的能力降低。BCR-ABL还可以使斑状黏附蛋白磷酸化,这些斑状黏附分子的改变可能引起了CML细胞的黏附缺陷。

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