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FLT3异常与白血病

FLT3基因位于染色体13q12,属于Ⅲ型受体酪氨酸激酶亚家族成员,与其配体(FL)在造血干/祖细胞的增殖和分化中起重要的调节作用。近年研究发现,FLT3基因的突变与急性白血病的发生密切相关。目前,认为FLT3的激活突变是AML中最常见的分子异常。现在所知的FLT3突变主要包括两种:内部串联重复突变和点突变,FLT3突变可见于1/3核型正常的AML患者(下图)。

内部串联重复

内部串联重复(internal tandem duplication,ITD)是近年来在急性白血病患者中发现的FLT3基因最常见的一种突变类型,可见于25%~35%成人AML 和12%的儿童AML。目前认为ITD位于第14~15外显子,而非最初认为的第11~12外显子。

FLT3与其配体FL结合后,激活PI3K(phosphatidylinositol 3 kinase)和Ras途径,导致细胞增殖加快和细胞凋亡受抑。ITD突变导致FLT3受体的组成性激活,FLT3-ITD除了可以激活PI3K/Akt和RAS/MAPK外,组成性激活的STAT5与FLT3-ITD相关,而野生型FLT3则不能使STAT5组成性激活。突变型FLT3和野生型FLT3的抗凋亡途径也不同,野生型FLT3通过保持Bad的磷酸化状态抗凋亡,而FLT3-ITD除保持Bad的磷酸化状态,还使Bcl-XL低表达抗凋亡。FLT3-ITD不仅存在抗凋亡和促增殖信号传导通路,而且还可以通过抑制C/EBPα和PU. 1导致细胞分化阻滞。FLT3还可以使β-catenin磷酸化,有助于细胞转化,增加活性氧的产生导致基因组DNA的不稳定。

 FLT3基因结构域及FLT3-ITD、FLT3-TKD突变结构域

FLT3基因结构域及FLT3-ITD、FLT3-TKD突变结构域

在动物水平,伴有FLT3-ITD突变的原代AML原始细胞比缺乏突变的细胞更容易植入NOD-SCID小鼠体内。然而,伴有突变的原代细胞在体外却显示增殖能力下降。给NOD-SCID小鼠注射有FLT3-ITD结构的MV4-11细胞,小鼠出现白血病浸润并在注射后数周内死亡。FLT3-ITD能产生慢性骨髓增殖表型,当表达在原始造血干细胞时即产生慢性骨髓增殖性疾病。因此,组成性激活的酪氨酸激酶对于骨髓增殖表型是必要的和充分条件,但它们本身却不能引起以造血干/祖细胞分化受损为特征的急性白血病。一系列的证据显示在急性白血病的发生过程中尚需其他“打击”共同参与,最近就有研究发现FLT3-ITD可以协同AML1-ETO或CBFβ-SMMHC导致白血病的发生。

FLT3酪氨酸激酶结构域(FLT3-TKD)点突变

在一些无FLT3-ITD的AML患者中,也发现了非配体依赖的FLT3的组成性激活,FLT3-TKD可见于5%~10%的AML,这些突变主要为D835和I836,较少见的突变有Y842C,K663Q和V592A。现已发现点突变也能使FLT3组成性激活,与FLT3-ITD不同,FLT3-TKD不能激活STAT5,也不能抑制C/ EBPα和PU. 1。FLT3-TKD只能产生寡克隆性的淋巴增殖性疾病。和FLT3-ITD突变不同的是,FLT3-TKD的临床相关性还有一些争议。

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