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JAK2基因突变

JAK2蛋白包含7个同源结构域(JH1-7),其中JH1是激酶活性结构域,而JH2是假激酶结构域,可以抑制JAK2的激酶活性。JAK2基因敲除的小鼠由于没有红系造血而死于胚胎期,而且JAK2缺失的造血前体细胞对EPO没有反应。

2005年,几个研究组独立的发现在PV、ET和PMF患者存在JAK2激酶JH2结构域的突变,617位的缬氨酸被苯丙氨酸取代(JAK2V617F)(下图)。后来的研究发现JAK2V617F还偶尔可以见于CMML、MDS和AML,不会见于淋巴肿瘤和实体瘤。研究发现虽然多数患者是JAK2V617F的杂合子,但有一部分患者,其中几乎全部是PV患者可以有JAK2V617F纯合子状态。JAK2V617F导致JH2结构域的激酶抑制活性消失,从而JAK2激酶处于组成性激活状态。JAK2V617F使造血细胞对细胞因子超敏和产生不依赖细胞因子的生长。JAK2V617F可以激活下游3条信号通路:STAT、MAPK和PI3KAKT。这3条信号通路在MPD发病中的作用目前还不清楚,但一些证据显示STAT在MPD的发病中具有重要作用。另外,SOCS3可以异常的增加JAK2V617F蛋白的稳定性,可能也是其发病机制之一,这也可以成为靶向治疗这种疾病的靶点之一。小鼠的动物实验发现JAK2V617F并不会导致血小板增多,因此推测单独的JAK2V617F只会导致PV的发病,需要其他的遗传学异常协同,JAK2V617F才会导致ET和PMF的发病。

 JAK2的基因结构及其基因突变结构域

JAK2的基因结构及其基因突变结构域

 JAK2基因突变与MPN的关系

JAK2基因突变与MPN的关系

最近,研究发现在部分JAK2V617F阴性的患者,可以存在JAK2第12外显子的突变,从而导致PV的发病。此外,JAK2扩增可以见于霍奇金淋巴瘤和纵隔弥漫大B细胞淋巴瘤。

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