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表观遗传学异常与白血病的发生

不改变DNA核苷酸序列,而对基因表达水平进行调控的机制被称为表观遗传学,主要包括四种:①DNA甲基化;②组蛋白共价修饰;③核小体重塑;④microRNA。在肿瘤的发病过程中,除了核苷酸序列改变的遗传学突变是其重要的发病机制外,能够改变基因表达水平的表观遗传学也具有同样重要的作用。与遗传学改变不同,表观遗传学对基因表达水平的影响是渐进式,而不是一步到位、很突然的。除了核小体重塑在血液肿瘤发病中作用的研究很少外,其他几种表观遗传学机制都在血液肿瘤的发病中发挥了一定的作用。

目前,已经发现一些基因的甲基化参与了血液肿瘤的发病,如E-cadherincalcitoninp15INK4b。65%的MDS患者可以发现calcitoninp15INK4b启动子区的过度甲基化。MDS病程中如果出现p15INK4b甲基化往往提示疾病进展,是高风险转化为AML和预后不良的标志。p15INK4b启动子区的甲基化也见于AML(88%)和ALL(71%),p15INK4b甲基化的APL患者提示预后不良。在ALL患者也发现存在p57KIP2p21WAF1的甲基化,而且p21WAF1的甲基化提示预后不良。

组蛋白的共价修饰包括乙酰化、甲基化和磷酸化。目前,研究较多的是组蛋白的乙酰化修饰异常在血液肿瘤发病中的作用。前面提到的CBF、RARα 和MLL形成融合基因后,都通过靶基因启动子组蛋白的异常去乙酰化导致白血病的发生。此外,组蛋白乙酰化酶CBP基因还与多个基因形成融合基因,包括MOZ-CBPMLL-CBP和MORF-CBP。而近几年研究发现MLL基因在形成融合蛋白后,还会导致靶基因组蛋白的异常甲基化参与白血病的发病。

MicroRNA是近年认识的一种短片段RNA,它可以与靶基因的mRNA结合,抑制靶基因的翻译,microRNA参与细胞许多重要功能的调控。研究发现microRNA的表达异常与癌基因和抑癌基因一样,是肿瘤的发病机制之一。microRNA在造血细胞分化和造血系统肿瘤中作用的研究还刚刚起步,这方面的研究还有待以后进一步深入。目前研究发现,MIRN181A在B淋巴细胞中高表达,MIRN223和MIRN142在髓系细胞中高表达,MIRN223在髓系的分化中具有重要作用。最近还发现一些microRNA表达在造血干祖细胞,还有一些microRNA在巨核细胞的分化中发挥作用。

目前,microRNA在血液系统肿瘤中作用的研究主要是有关CLL。研究发现microRNA表达谱与ZAP-70的表达、核型和免疫球蛋白重链突变状态有关。MIRN15A和MIRN16-1定位于染色体13q34,它们能够抑制bcl-2的翻译,具有诱导细胞凋亡的作用,尤其是MIRN16-1还具有抑制细胞增殖的作用,这说明这两个microRNA具有抑癌基因的作用。而65%的CLL患者有13q34缺失,研究发现75%具有13q34缺失的CLL患者MIRN15A和MIRN16-1表达下调。癌基因TCL1与CLL的侵袭性有关。研究发现MIRN29和MIRN181B可以调控TCL1的表达,在CLL患者,MIRN29和MIRN181B与TCL1的表达呈负相关。

还有研究发现ATRA在诱导APL细胞分化过程中,也伴有microRNA表达水平的变化。白血病患者的一些染色体易位也涉及microRNA。如一例B细胞白血病患者的t(8;17)使MIRN142与Myc基因发生了易位;另一例ALL患者则发现MIRN125B易位到免疫球蛋白重链基因座位。

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