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人类基因多态性与白血病的发生

基础和临床的研究都显示血液系统恶性疾病是多次打击导致多个基因突变而产生的克隆性疾病,前述提到的基因突变是血液系统恶性肿瘤发生的直接因素,这些基因突变必然是人体内外因素相互作用的结果。病毒感染和化学毒物等外在因素必然要通过人体的内在因素发挥作用,内在因素的差异会导致不同个体对同样的致白血病外在因素不同的敏感性,因此人体的这些内在因素也是白血病发生的重要发病机制。影响白血病发生的内在因素大体上可分为两大类,一类是参与化学毒物代谢的各种酶类,如细胞色素P450和谷胱甘肽S转移酶等;另一类是致癌毒物存在时参与细胞对这些毒物及毒物的损伤进行反应的各种蛋白,如p53、DNA修复的蛋白和MDR1等。内在因素的差异是由这些基因的多态性造成的。

参与毒物代谢的酶类在白血病发病中的作用

参与毒物代谢的酶类大体可以分为两类,一类是对毒物进行氧化反应的细胞色素P450,另一类是对毒物进行共价修饰的各种酶类。下面对这两类酶的基因多态性在白血病发病中的作用分别进行阐述。

细胞色素P450有多种同工酶,研究最多的是CYP1A1和CYP2D6的多态性与白血病发病的关系。虽然Krajinovic M等认为CYP1A1* 2A是儿童ALL的高危因素,但包括Steve Selvin等人进行的配对研究和国内的几个研究都没有发现CYP1A1的基因多态性与白血病的发病有关。Aydin-Sayitoglu M等的研究认为CYP2D6* 3对白血病的发病具有保护作用,而国内外的更多研究则认为CYP2D6的基因多态性与白血病发病没有关系。对CYP3A5和CYP2E1的基因多态性与白血病发病关系也进行了一些研究,目前也没有确切的结论。综上所述,细胞色素P450的基因多态性与白血病发病关系的研究目前还没有一致的结论,这需要进行更大系列的研究,同时还需要考虑种族、性别、年龄和疾病类型等多种因素。

对化学毒物进行共价修饰的酶有多种,其中与白血病发病相关性研究较多的有GSTT1、GSTM1和NQO1。Aydin-Sayitoglu M等的研究认为GSTT1无效型与白血病的发生无关,GSTM1无效型是AML发生的高危因素,而Bolufer P等人的研究则认为GSTT1无效型是AML的高危因素。GSTT1和GSTM1基因多态性与儿童白血病发病关系也有许多研究,但目前也没有一致的结论。Chen CL等的研究认为GSTT1和GSTM1对白血病发病的影响与种族有关,单独的GSTT1和GSTM1无效型与儿童ALL的发病没有关系,而同时具有GSTT1和GSTM1无效型是黑人儿童ALL的高危因素,但对白人儿童ALL的发病没有影响。Davies SM等人的研究是目前最大系列的有关GSTT1和GSTM1多态性与白血病发病关系的研究,他们对710例儿童ALL的研究没有发现GSTT1和GSTM1无效型与儿童ALL的发病和疗效有关系。GSTT1和GSTM1基因多态性与治疗相关白血病以及CML发病关系的研究目前也没有一致的结论。国内虽然对上海地区的白血病研究发现GSTT1和GSTM1无效型是白血病的高危因素,但国内也有研究认为GSTT1无效型与白血病的发病没有关系,而GSTM1无效型与AML的发病有关。肖志坚等人的研究发现GSTM1无效型在AML患者比例明显高于正常对照组,GSTM1无效型患AML的相对危险度为1. 482。而GSTT1基因型AML患者与正常对照组相比无统计学差异。与AML不同,肖志坚等人的研究发现MDS患者GSTT1 和GSTM1无效型比例明显高于正常对照组。而Ye Z等对30篇GSTT1和GSTM1无效型与白血病发生关系的文章进行了meta分析,发现GSTT1和GSTM1无效型发生白血病的合并比值比分别为1. 19和1. 22,发生ALL的合并比值比分别为1. 30 和1. 24,因此认为GSTT1和GSTM1无效型很可能是白血病发生的高危因素,但这也需要更大系列的研究证实。

NQO1C 609T与白血病发病关系的研究更多的集中于治疗相关白血病和儿童ALL。Richard A. Larson和Naoe T的两项研究都认为NQO1C 609T与治疗相关髓系肿瘤的发生有关,但Smith MT等的研究则认为NQO1C 609T与治疗相关的MLL白血病发病没有关系,而只与MLL儿童ALL的发病有关。NQO1C 609T与儿童ALL的关系也没有一致的结论。虽然M Lanciotti等的研究认为NQO1C 609T与儿童MLL阳性ALL的发病没有关系,但更多的研究还是认为NQO1C 609T与伴重现遗传学异常白血病的发病有关。Wiemels JL等的研究认为NQO1C 609T与MLL阳性儿童ALL的发病有关;Bolufer P等的研究发现NQO1* 2是APL的高危因素;国内肖志坚等的研究发现NQO1C 609T与AML1-ETO阳性白血病和APL高度相关。

参与细胞对毒物及毒物的损伤进行反应的基因在白血病发病中的作用

参与细胞对毒物及毒物的损伤进行反应的基因种类很多,与白血病发病之间关系的研究对许多基因都有涉及,但并不像对毒物代谢酶类的研究集中,因此这方面也没有确切的结论,这里对一些研究较多以及比较重要的蛋白做一个阐述。

MDR1 C3435T对其功能有明显的影响,对这一MDR1基因多态性与白血病进行了研究。Jamroziak K等研究发现TT基因型是儿童ALL发病的高危因素,而MDR1 C3435T的基因多态性与成人AML的发病则没有关系。肿瘤坏死因子α参与多种炎症反应,它的启动子区域存在多态性,对这些多态性与白血病发病的关系进行了研究。Liana Fidani等人没有发现TNFα的C850T多态性与儿童ALL的发病相关,Tsukasaki K等的研究发现提高TNFα表达的多态性可以增加HTLV-1携带者发生成人T淋巴细胞白血病的风险,国内对A308G的多态性研究也发现与儿童ALL发病无关。G-CSF受体参与了细胞对多种细胞外信号的反应,Wölfler A等对G-CSF受体Glu785Lys多态性的研究认为这一多态性与高危组MDS的发病相关,但U Platzbecker等人没有重复出这一结论。COG协作组对基因多态性与儿童白血病发病的关系也进行了研究。XPD是参与DNA损伤修复的蛋白,他们没有发现XPD Lys751Gln与儿童AML发病有关。穿孔素在免疫杀伤病毒感染细胞时发挥作用,COG协作组研究发现穿孔素C272T的多态性与BCR-ABL阳性ALL的发病有关。虽然p53是肿瘤研究领域最受人关注的基因之一,但p53基因多态性与白血病发病的关系几乎没有进行过任何研究。

综上所述,我们可以看出由于对毒物代谢酶类基因多态性与白血病发病的研究更多,也更集中,参与细胞对毒物及毒物的损伤进行反应基因的多态性与白血病发病关系的研究还很零散,根据目前的研究结果,还没有确切的证据证明基因多态性与白血病的发病相关。但是,由于对毒物的代谢和反应需要多种基因的参与,基因多态性与白血病发病的相关性一定是由这些基因多态性的总和决定的。基因多态性与白血病发病的相关性,未来可能需要进行更大系列的研究才能得出结论,未来使用更加先进的技术,研究多种基因多态性总和与白血病发病的关系也许才能得出更加确切的结论。

(魏辉 王建祥)

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