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治疗相关的髓系肿瘤

治疗相关的髓系肿瘤 (therapy-related myeloid neoplasms)。包括治疗相关的AML(t-AML)、MDS(t-MDS)和MDS/MPN(t-MDS/MPN),占所有AML、MDS和MDS/MPN的10%~20%。患者致病与既往细胞毒剂和放射线治疗有关。由细胞毒剂引起者发病与既往病种以及细胞毒剂的使用方法有关。任何年龄均可致病。烷化剂或放疗相关的髓系肿瘤发生率随年龄增大而增加,而拓扑异构酶Ⅱ(TopoⅡ)抑制剂治疗引起的髓系肿瘤各年龄段的发病率基本相似。患者总体上预后较差,5年总生存(OS)低于10%。主要影响预后的因素是核型异常和既往的疾病。伴5 和7号染色体异常或复杂核型的t-AML/MDS预后极差,中位生存期低于1年。与原发性AML不同,患者的原始细胞比例和临床亚型与预后无关。伴t(15;17)(q22;q12)、inv(16)(p13. 1q22)或t(16;16)(p13. 1;q22)的患者预后较好;其他平衡易位预后虽然相对良好,但中位生存时间仍短于原发性AML。

治疗相关的髓系肿瘤致病与放、化疗的致突变作用有关。基因多态性可影响药物代谢和DNA的损伤修复机制,于此引起的遗传易感性与部分患者的致病有关。多数患者的致病机制不明。

继发于血液系肿瘤和非血液系实体肿瘤治疗的髓系肿瘤病例数基本相当,约5%~20%的患者既往所患疾病为非肿瘤性疾病。接受大剂量化疗和自体干细胞移植的患者继发髓系肿瘤的病例数也基本相当。以烷化剂和(或)离子射线治疗后5~10年致病者最多见,多表现为t-MDS,有1种或多种血细胞减少等骨髓造血衰竭表现,少数为t-MDS/MPN或t-AML,常有不平衡性遗传物质丢失,主要涉及5和7号染色体。TopoⅡ抑制剂治疗引起的t-AML/MDS 和t-MDS/MPN约占20%~30%,常有1~5年的潜伏期,多无MDS病史,起病即表现为AML,常伴有平衡易位。大多数治疗相关的髓系肿瘤患者都接受过烷化剂、放疗和TopoⅡ抑制剂的治疗,临床上难以区分为“烷化剂治疗相关”或“TopoⅡ抑制剂治疗”。

大多数t-AML/MDS具有多系病态造血的形态特点。患者常有烷化剂治疗或放疗史,可见5号和7号染色体异常或复杂核型。病态造血也可见于平衡易位的患者。外周血有1种或多种血细胞减少,以贫血最多见;大多可见巨大红细胞和异形红细胞;中性粒细胞核分叶异常、少分叶,胞质颗粒少;嗜碱性粒细胞常增多。骨髓增生不一,约15%的患者伴不同程度的纤维化;大多有粒系和红系病态造血;约60%的患者可见环形铁粒幼细胞,部分甚至超过有核红细胞的15%;巨核细胞数量不等,大多有巨核系病态造血,可见大小不等的单核、低分叶核或多核分散的巨核细胞。原始细胞多少不一,近一半的t-MDS骨髓原始细胞<5%。约5%的病例具有MDS/ MPN特征,如CMML等。这些患者按形态和原始细胞数人为划分为t-MDS或t-AML并无明显临床意义。

近20%~30%的治疗相关髓系肿瘤起病即表现为AML,无MDS前期病史。这类患者通常接受过TopoⅡ抑制剂的治疗,大多有重现性染色体平衡易位(常涉及11q23/MLL或21q22/RUNX1基因),形态类似具有相同遗传学改变的原发性AML。部分患者也可表现为MDS,或有病态造血。许多患者形态诊断为急性单核细胞白血病或急性粒-单核细胞白血病,也有的为APL等粒细胞性AL,甚至ALL,常伴t(4;11)(q21;q23),亦归入本组病种。

原始细胞免疫表型特点常反映出本病形态诊断上的异质性。通常CD34和粒系分化抗原CD13和CD33阳性,也常表达CD56和(或)CD7。髓系抗原的表达可不同于正常发育的髓系细胞,流式细胞术分析时SSC参数可有异常。

超过90%的治疗相关髓系肿瘤有核型异常。遗传学异常与潜伏期、髓系肿瘤的类型以及既往的用药种类有关。近70%的患者存在不平衡染色体异常,主要为5和7号染色体的部分或全部丢失,复杂核型者还常伴有13q-、20q-、11q-、3p-、-17、-18、-21 和+8等1种或多种附加染色体异常;这些改变常与长潜伏期、MDS病史、t-AML伴病态造血和烷化剂、放射线治疗等因素有关。其余20%~30%的患者则具有涉及11q23或21q22的平衡易位,如t(9;11)、t (11;19)或t(8;21)、t(3;21)等,也可有t(15;17)或inv(16)等其他平衡易位;平衡易位常与短潜伏期、无MDS病史和TopoⅡ抑制剂治疗等因素相关联。

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