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系列模糊的急性白血病

部分急性白血病(AL)的原始细胞缺乏向单一造血系列分化的特征,称为系列模糊的急性白血病(acute leukemias of ambiguous lineage)。包括缺乏系列特异性抗原表达的急性未分化型白血病(acute undifferentiated leukaemia,AUL),表达两类或两类以上造血系列抗原的混合表型急性白血病(mixed phenotype acute leukaemias,MPAL)。MPAL的原始细胞可以是一群(原始细胞同时表达多种不同造血系列的抗原),也可以是多群(原始细胞分属于不同的造血系列),或兼而有之。既往MPAL的名称和定义较混乱。急性双系列型白血病(acute bilineage leukemia)是指含有多群分属于不同造血系列的原始细胞的患者。急性双表型白血病(acute biphenotypic leukemia)是指单一原始细胞群表达两类或两类以上造血系列抗原的患者。现统称为MPAL。尚需进一步说明混合类型,如B/髓系(B/My)或T/My混合等。具有t(8;21)、t(15;17)和inv(16)等特异遗传学异常的AML,即使有MPAL的免疫表型特点,亦不能诊断为MPAL。伴FGFR1基因突变的白血病也不诊断为T/My-MAPL。CML急变期、MDS相关的AML和治疗相关的AML,无论其表型如何,都不归类为MPAL,但可在诊断时注明“混合表型”。

系列模糊的AL诊断主要依靠免疫表型(下表)。流式细胞术是主要的检测方法,对诊断共表达淋系和髓系抗原的MPAL尤其重要。有1种以上不同表型白血病细胞群的患者,可经组织切片免疫组织化学染色,或经骨髓涂片MPO染色结合流式细胞术检测(确定B系或T系细胞)来确定诊断。

确定一类原始细胞混合表达造血系列抗原所需的标记

确定一类原始细胞混合表达造血系列抗原所需的标记

MPAL的髓系表达特征可于以下方式确定:①有2群或2群以上白血病细胞,其中一群符合AML的免疫表型特点;②如仅为1群原始细胞,则该群细胞既符合B-ALL或T-ALL的诊断标准,同时又表达MPO;髓系抗原CD13、CD33和CD117对诊断MPAL并不特异;③仅有的1群原始细胞既符合B-ALL或T-ALL的诊断标准,又有明确的单核细胞分化证据(NSE弥漫阳性,或表达CD11c、CD14、CD36、CD64或溶菌酶等至少2种阳性)。

MPAL的T系表达特征是指所有白血病细胞或其亚群强表达CyCD3。sCD3的表达较罕见,若为阳性,也是T细胞特异标记。CyCD3最好用流式细胞术检测,荧光素宜用荧光强度较强的PE或APC,荧光强度应与样本中残存的正常T细胞的强度相当。也可用免疫组织化学的方法检测骨髓病理切片中CD3的表达。但免疫组化所用的抗体是多克隆的T细胞抗体,可与TCRζ链结合,而NK细胞的胞质也可表达TCRζ,因此并不特异。

B细胞无单一的特异分化标记。如仅有1群原始细胞,则B系分化特征应用以下条件确定:①CD19强表达,伴CD10、CD79a或CyCD22之一强表达;或②CD19强表达,伴CD10、CD79a或CyCD22至少两种弱表达。极少数情况下即使CD19阴性亦可确定为B系特征,但此时一定要谨慎,因为CD10 和CD79a均相对缺乏特异性。

MPAL的免疫表型可在病程中或复发时发生改变,甚至失去混合表型的特点。以前称为“系列转换”的病例可能就属于这种表现。

系列模糊的AL临床少见,不超过AL的4%。原诊断为AUL的许多病例后来经证实属于罕见系列的白血病,而许多双表型急性白血病则是系列抗原交叉表达的ALL或AML。真正的“系列模糊的AL”发生率应该还要更低。此类白血病在儿童和成人均可发病,某些MPAL类型在儿童较为多见,但仍以成人为主要发病群体。

系列模糊的AL可见多种遗传学异常,尤其是MPAL。较常见的有t(9;22)(q34;q11);BCR-ABL1 和11q23/MLL基因重排,患者表现独特,可构成独立的病种。

急性未分化细胞白血病(acute undifferentiated leukemia,AUL)

临床罕见,原始细胞无髓系分化的形态特点,MPO和酯酶染色阴性,不表达任何淋系或髓系特异性标志,预后一般较差。白血病细胞一般表达1种某类造血系列膜抗原,缺乏CyCD3和MPO等T系和髓系特异性标记,亦无CD19强表达或CyCD22和CyCD79a等B系特异性标记,同时也缺乏巨核细胞和浆细胞样树突细胞等系列特异性标记。原始细胞常表达HLA-DR、CD34和(或)CD38,TdT亦可阳性。未发现有特异的遗传学异常。免疫表型分析时应包含多种抗原,以排除髓系、浆细胞样树突细胞或NK细胞等前体细胞肿瘤,以及嗜碱性粒细胞和非血液细胞肿瘤。

MPAL伴t(9;22)(q34;q11. 2);BCRABL1

t(9;22)或BCR-ABL1是MPAL中最常见的重现性遗传学异常。此类病种临床罕见,仅占AL<1%。不包括表型符合MPAL的CML急性变病例。儿童和成人均可患病,但以成人居多。临床特征与其他AL类似,尤其是Ph+ALL,就诊时白细胞计数可较高。形态上许多患者的原始细胞可分为两群,1群为髓系原始细胞,1群为淋巴母细胞。形态上一般没有明显的髓系成熟的特点,应与伴淋系抗原表达的AML成熟型区别开来,后者可源于CML急性变。绝大多数患者的免疫表型为B/My混合型,也可见T/My混合型,而三系混合型罕有报道。具有t (9;22)或BCR-ABL1融合基因,也可有额外细胞遗传学异常,常见复杂核型。预后较其他MPAL类型差,但是否比Ph+ALL更差还不明确。伊马替尼等酪氨酸激酶抑制剂治疗可能有效,但还不确定。

MPAL伴t(v;11q23);MLL重排

临床罕见,儿童病例多于成人,尤以婴幼儿多见。临床特征类似其他AL,就诊时白细胞数常增高。形态上大多数患者的原始细胞可分为两群,1群类似原始单核细胞,1群类似淋巴母细胞。少数患者则类似于AUL。原始细胞均为原始单核细胞形态的,更可能是AML伴MLL易位。大多数患者经免疫表型分析可发现1群CD19+CD10-的Pro-B型淋巴母细胞,通常表达CD15,而CD22和CD79a常为弱阳性。此外,患者的原始细胞也符合髓系表型特征,通常为单核系原始细胞,且常为独立的一群。淋巴母细胞MPO阳性者罕见。MLL易位也见于T-ALL。理论上也可存在伴MLL重排的T/My-MPAL,但迄今未见报道。MLL基因最常与4q21的AF4发生易位,也可见t(9;11)和t(11;19)。染色体核型为del(11q23)者不应归为本型。多数患者无附加遗传学异常。预后差。伴MLL易位B/My-MPAL治疗上常不同于伴MLL重排的ALL,是否能改善预后尚不清楚。

B/My-MPAL,非特指型(MPAL,B/Myeloid,NOS)

表型符合B/My-MPAL,但无前述遗传学异常。占AL<1%。儿童和成人均可发病,以成人居多。临床无特殊。形态类似ALL,或有2群原始细胞,一群类似淋巴母细胞,另一群类似髓系原始细胞。MPO阳性的原始粒细胞或原始单核细胞通常也表达CD13、CD33或CD117等髓系相关抗原。较为成熟的B细胞抗原如CD20的表达则较为罕见,主要见于单一B细胞群的患者。大多有克隆性细胞遗传学异常,如del(6p)、del(5q)、12p11. 2或7号染色体结构异常、近四倍体核型等染色体数量异常以及复杂核型等,但不具有特异性。预后差,可能与不良染色体核型有关。

T/My-MPAL,非特指型(MPAL,T/Myeloid,NOS)

表型符合T/My-MPAL,但无前述遗传学异常。占AL<1%。儿童和成人均可发病,但与B/My-MPAL非特指型相比,儿童病例相对多见。无独特的临床表现。大多数形态类似ALL,也可见一群原始细胞类似淋巴母细胞、另一群类似髓系原始细胞。MPO阳性的原始粒细胞或原始单核细胞通常也表达CD13、CD33或CD117等髓系相关抗原。除CyCD3外,T系原始细胞也表达CD2、CD5和CD7等T系标记。单一T细胞群的患者,膜表面CD3也可阳性。大多有克隆性细胞遗传学异常,但不具有特异性。预后较差,治疗方法不确定,可髓、淋兼顾。

MPAL非特指型-罕见类型(MPAL,NOS-rare types)

极少数患者的白血病细胞既有T系又有B系分化特征,且符合上述MPAL的诊断标准。T/BMPAL实际病例数可能要少于以往的文献报道。EGIL诊断双表型白血病的标准要求至少两系各自积分>2分。表达CD79a定为2分可能过高,部分TALL也可表达CD79a。这样就使诊断为B/T-MPAL的病例数相对较高。因此表达CD79a和CD10不应被当作T-ALL的B系分化标记。个别患者有3系(B/T/My)分化特征。因病例数少,上述患者的临床特点、遗传学特征和预后还不明确。迄今未发现兼具淋巴细胞(B或T)与巨核细胞或红系白血病表型特征的AL。这表明在正常造血细胞分化过程中,巨核细胞和红系较早地从共同的干祖细胞中分化出来,而B、T和粒-单核细胞系仍有共同的干祖细胞。不排除现有表型分析未能识别的MPAL。

其他系列模糊的白血病(other ambiguous lineage leukemias)

有时白血病细胞既不是ALL也不是AML,既不是AUL也不能归类为MPAL。比如白血病细胞表达CD5和CD7,但特异性T细胞抗原CyCD3阴性;或表达髓系相关抗原CD13和CD33,但MPO阴性。这种情况应当诊断为“不能分类的急性白血病”(acute unclassifiable leukemias)。随着更多新抗体的应用,这类患者将来可能可以明确分类。

NK细胞淋巴母细胞白血病/淋巴瘤(natural killer cell lymphoblastic leukemia/lymphoma):这类病例极难定义,相关文献也较混乱。许多原来因CD56+而诊断为NK细胞白血病的患者,现认为属于浆细胞样树突细胞白血病;而原本认为是前体NK细胞起源的髓系/NK细胞急性白血病现在看来仍属AML,与AML微分化型难以区分。NK祖细胞早期发育阶段无特异的免疫标记,或跨系表达T系相关抗原如CD7、CD2,甚至CD5和CyCD3等,因此TALL与NK细胞肿瘤的鉴别较为困难。急性白血病极少表达CD16等相对成熟和特异的NK标记。CD94或CD161表达于NK祖细胞,可能更特异,但临床检测不太常用。应用包括杀伤细胞免疫球蛋白受体(KIRs)在内的更多更特异的NK标记可能有助于确定疾病的诊断,目前仍应按“暂定病种”归类。患者表达CD56和CD7、CD2甚至CyCD3等T系相关抗原,而缺乏B系和髓系标记,且TCR和IgH基因处于胚系状态的,在除外母细胞性浆细胞样树突细胞白血病后,可考虑前体NK淋巴母细胞白血病/淋巴瘤的诊断。

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