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前体淋巴肿瘤

前体淋巴细胞肿瘤包括B/T淋巴母细胞白血病/淋巴瘤(B/T-ALL/LBL)。以淋巴组织和器官受累为主。骨髓淋巴母细胞比例低于25%的,称为LBL,否则诊为ALL;个别既有明显肿块,又有明显的骨髓侵犯,却难以确定发生的先后次序的,则笼统诊断为B/T-ALL/LBL。对骨髓淋巴母细胞比例应达到多少才能诊断为ALL还没有一致的意见,一般认为这个比例应达20%。许多治疗方案是以骨髓淋巴母细胞比例≥25%作为确定白血病的界限。ALL多见于儿童,其中75%的患儿在6岁以下,约80%~85%属于B-ALL。LBL以T细胞性的居多,约占90%,其余为B-LBL。

B-ALL/LBL,非特指型

B-ALL/LBL不包括Burkitt白血病/淋巴瘤,后者已归入成熟B细胞肿瘤中的“Burkitt淋巴瘤”。B-ALL主要表现为贫血、中性粒细胞和(或)血小板减少,白细胞数可降低、正常或显著升高;髓外浸润多见,易有肝、脾和淋巴结肿大,骨痛和关节痛可较明显,易侵犯中枢神经系统和睾丸。B-LBL常无症状,大多表现为局限性病灶,头颈部包块特别多见,尤其是儿童患者;可有骨髓和外周血侵犯,骨髓淋巴母细胞比例低于25%,最常侵犯的髓外部位包括皮肤、软组织、骨和淋巴结,纵隔受累少见。儿童BALL的CR率>95%,治愈率约为80%;而成人CR率为60%~85%,治愈率<50%。强烈化疗可能提高成人ALL的疗效,至少年轻患者应用儿童ALL治疗方案可改善预后。不良预后因素包括婴幼儿、年龄>10岁的患儿、高WBC计数、取得疗效的时间长或有微小残留病等。初诊时伴CNS白血病的患者预后较差,需要特殊治疗。B-LBL的预后相对良好,儿童预后要好于成人。

B-ALL/LBL的淋巴母细胞可大可小。小原始细胞胞质量少,核染色质浓缩,核仁不清;大原始细胞有中等量的浅蓝或灰蓝色胞质,偶见空泡,核染色质弥散,可有多个明显的核仁。核圆、不规则或扭曲。10%的患者部分淋巴母细胞胞质内含有粗大嗜天青颗粒。部分患者的淋巴母细胞胞质有伪足,称“手镜细胞”。淋巴母细胞形态上需与正常的B祖细胞(hematogones,原血细胞)区分开来。后者核质比高,染色质更均一,核仁不明显。LBL瘤细胞多弥漫性浸润淋巴结或其他组织,或只累及淋巴结副皮质区。分裂象易见,可有“星空”现象。

淋巴母细胞的MPO染色阴性。SBB可将胞质内的颗粒染成淡灰色,但强度不及原始粒细胞。PAS染色可为阳性,通常呈粗颗粒状。NSE染色在胞质中呈多点状分布,或位于Golgi区,氟化钠抑制程度不一。

淋巴母细胞表达CD19、CyCD79a和CyCD22等 B细胞标志,但无一具有系列特异性;多个B细胞标记阳性或强阳性则支持为B细胞来源。大多数患者的淋巴母细胞CD10、CD22、CD24、PAX5和TdT阳性,而CD20和CD34表达程度不一,CD45可为阴性。也可共表达CD13和CD33等髓系相关抗原,不能除外B-ALL的诊断。CD79a和PAX5是最常用来确定B细胞分化的标志,但CD79a表达亦可见于部分T-ALL,特异性不高;一般认为PAX5是组织病理切片进行免疫组织化学染色时最敏感、最特异的B系标志,但AML伴t(8;21)或其他AML类型的PAX5也可阳性。抗MPO抗体免疫组织化学染色为阴性,而AML和B/My-MPAL则为阳性。

B淋巴母细胞分化程度与临床和遗传学异常相关。pro-B-ALL表达CD19、CyCD79a、CyCD22和TdT,common-B-ALL表达CD10,而pre-B-ALL则Cyμ阳性。B-ALL/LBL通常不表达sIg。如sIg阳性,只要其他表型、形态和遗传特征符合,亦不能除外BALL/LBL。

免疫表型分析也是区分正常B祖细胞与BALL/LBL治疗后微小残留病变的重要手段。在流式细胞仪免疫表型分析图上,前者CD10等B细胞成熟标志表达呈由弱到强的连续分布,不同抗原之间表达是协调的。但在瘤细胞,这些标志(如CD10、CD45、CD38、CD58和TdT等)的表达强度比较一致,或过强或过弱,在图上聚集成团,且不同抗原间表达不协调,呈紊乱之象。

几乎所有B-ALL/LBL都有IgH基因DJ克隆性重排,70%的患者TCR基因亦可发生重排。大多数患者可有遗传学异常,有些特异的细胞遗传学异常具有独特的表型和预后特点,可构成独立的病种。其他附加染色体异常包括del(6q)、del(9p)和del (12p)等,与预后无关。伴t(17;19);E2A-HLF的ALL极少见,而21号染色体上AML1基因扩增的病例则占ALL的5%,两者的预后均较差。

B-ALL/LBL伴重现性遗传学异常

B-ALL/LBL伴t(9;22)(q34;q11. 2);BCR-ABL1

占成人ALL的25%,仅占儿童ALL的2%~4%。临床、形态和细胞化学染色特点与其他B-ALL相同。淋巴母细胞典型的免疫表型特征为CD10+ CD19+TdT+;常常共表达CD13和CD33等髓系抗原,但CD117一般阴性;CD25的表达与t(9;22)BALL高度相关,至少成人患者有此特点。偶尔可呈T细胞表型。具有特征性的t(9;22);BCR-ABL1。亦可伴有其他遗传学异常。绝大多数儿童患者的BCR-ABL1融合蛋白为p190,而成人患者一半为p210,另一半为p190。预后最差。伊马替尼和大剂量联合化疗可提高无事件生存(EFS)。

B-ALL/LBL伴t(v;11q23);MLL重排

是1岁以内ALL中最常见的类型,随年龄增长而逐渐减少。就诊时白细胞计数常很高(>100× 109/L),中枢神经系统易受累。形态和细胞化学染色特点与其他类型ALL同。t(4;11);MLL-AF4患者的典型免疫表型为pro-B型,即CD19+CD10-CD24-,CD15也常为阳性。与MLL交互重排的伴侣基因有很多,以4q21上的AF4基因最多见,其次为19p13的ENL和9p22的AF9基因。MLL-ENL也易见于T-ALL,MLL-AF9则更多见于AML。MLL重排的AL常有FLT3过表达。有些遗传学异常并非本型特异,如FLT3常过度表达。11q23缺失不应归类为本病种。t(4;11);MLL-AF4的患者预后差,婴儿、特别是<6个月的患儿预后尤其差。

B-ALL/LBL伴t(12;21)(p13;q22);TEL-AML1(ETV6-RUNX1)

占儿童B-ALL的25%,随年龄增长而逐渐减少,成人罕见,未见于婴幼儿患者。临床及形态、细胞化学染色特点同其他类型ALL。淋巴母细胞CD19和CD10阳性,CD34也常阳性。CD9、CD20和CD66c阴性。可表达髓系抗原,尤其是CD13。t (12;21)形成TEL-AML1融合基因,编码的融合蛋白以显性负调控的方式抑制转录因子RUNX1的功能。预后好,治愈率>90%。即使合并其他不良预后因素(如>10岁和高白细胞等),预后也相对较好。

B-ALL/LBL伴超二倍体

儿童常见,占B-ALL的25%,随年龄的增长而减少,成人罕见;未见于婴幼儿患者。临床表现及形态、细胞化学特征同其他类型ALL。淋巴母细胞CD19和CD10阳性,CD34多数病例阳性,CD45常为阴性。原始细胞染色体数>50而<66,一般无易位和结构异常。最常见的非随机染色体数量增加包括21、X、14和4号染色体,其次为1、2和3号染色体。预后好,治愈率>90%,尤其是同时有三体4、三体10和三体17的患儿。

B-ALL/LBL伴亚二倍体

淋巴母细胞染色体数<46条、45条或44条。占ALL的1%~5%。儿童和成人均有,但近单倍体(23 ~29条染色体)几乎都是儿童。临床表现及形态、细胞化学特征同其他类型ALL。淋巴母细胞CD19 和CD10阳性,没有其他明确的表型特征。染色体数量从45条到近单倍体核型均有。可伴残留染色体结构异常,但在近单倍体核型的患者较少见。近单倍体及低亚二倍体在常规核型分析时容易漏看,可结合FISH检查确定。预后差。染色体数为45和 44者预后相对较好,近单倍体者最差。

B-ALL/LBL伴t(5;14)(q31;q22);IGH-IL3

占ALL不到1%,儿童和成人均有。临床特征类似于其他类型ALL,或有无症状的嗜酸性粒细胞反应性增多,外周血可无原始细胞。淋巴母细胞CD10和CD19阳性。易位使IL3过度表达,导致外周血嗜酸性粒细胞反应性增高。有典型免疫表型和遗传学特征的患者,即使骨髓原始细胞比例较低也可诊断。预后同其他ALL。

B-ALL/LBL伴t(1;19)(q23;q13. 3);E2A-PBX1(TCF3-PBX1)

占儿童ALL的6%,成人少见。本病的发生与E2A-PBX1融合蛋白抑制了正常转录因子E2A和PBX1的功能有关。临床表现及形态、细胞化学特征同其他类型ALL。为pre-B-ALL免疫表型,即CD19+CD10+Cyμ+;Cyμ阴性、CD9强阳性而CD34阴性的患者也应高度怀疑本病。少数B-ALL(常为超二倍体核型)也可检出t(1;19),但易位未涉及E2A和PBX1基因,不属本病。涉及E2A基因变异易位的t(17;19);E2A-HLF亦不属于本病。早期认为预后差,应用现代强烈化疗可提高疗效。

T-ALL/LBL,非特指型

T-ALL占儿童ALL的15%(低龄男性多见),占成人ALL的25%。T-LBL占所有LBL的85%~ 90%,也主要见于低龄男性。T-ALL的白细胞数常较高,常有纵隔包块或其他组织包块,肝、脾和淋巴结肿大常见。T-LBL也常累及纵隔,形成前纵隔肿物,且增生较快,可阻碍呼吸。其他病变部位包括皮肤、淋巴结、扁桃体、肝、脾、睾丸和中枢神经系统等。

T-ALL/LBL的淋巴母细胞形态与B-ALL/LBL相同。T-ALL的BM病理切片上的分裂象较B-ALL多见。T-LBL的淋巴结病理所见也与B-LBL类似。少数T-LBL的病理切片可见瘤细胞周围有明显的嗜酸性粒细胞浸润,提示为“伴有嗜酸性粒细胞增多和FGFR1基因异常的淋巴肿瘤”。T淋巴母细胞酸性磷酸酶染色阳性。

T-ALL/LBL淋巴母细胞的TdT常为阳性,也常表达CD1a、CD2、CD3、CD4、CD5、CD7和CD8;以CD7和CyCD3的阳性率最高,但上述抗原中仅CD3 是T细胞的特异性抗原。CD4和CD8常同时表达,CD10也可以阳性。TdT、CD1a、CD34和CD99是前体细胞阶段的重要标志。10%的患者CD79a阳性,19%~32%的病例表达CD13和CD33。CD117偶见阳性,与FLT3突变有关。NK前体细胞可表达不成熟T细胞标志如CD2和CD7,甚至CyCD3和CD5,有时很难与T-ALL相鉴别。NK细胞抗原CD56在T-ALL也可阳性。根据T细胞在胸腺内的发育阶段,可将T-ALL/LBL分为四种类型,有研究认为与患者生存期有关。T-ALL似乎比T-LBL更不成熟,但两者之间没有截然的界限。

按T细胞分化发育阶段划分的T-ALL/LBL分类

按T细胞分化发育阶段划分的T-ALL/LBL分类

几乎所有T-ALL/LBL均有TCR基因克隆性重排,同时有IgH基因重排的仅有20%。核型异常见于50%~70%的T-ALL/LBL。重现性染色体易位最常涉及14q11. 2的TCRα和TCRδ、7q35的TCRβ、7p14-15的TCRγ基因,而伴侣基因有很多;大多使伴侣基因置于TCR基因强启动子序列的下游,致使伴侣基因过度表达。常见的易位伴侣基因包括转录因子基因HOX11TLX1)(10q24)、HOX11L2TLX3)(10q24)、MYC(8q24. 1)、TAL1(1p32)、RBTN1 (LMO1)(11p15)、RBTN2LMO2)(11p13)、LYL1(19p13),以及胞质酪氨酸激酶LCK(1p34. 3-35)基因。T-ALL其他重要的易位类型还包括t(10;11)(p13;q14);CALM-AF10和累及MLL基因的易位,分别占10%和8%。MLL常与19p13的ENL发生易位。某些遗传学改变常规核型分析常难以发现,需进行分子遗传学检测。例如20%~30%的T-ALL有TAL1SCL)基因易位,但t(1;14)(p32;q11)的检出率仅3%。其他遗传学异常包括:del(9p)(见于30%的T-ALL)和NOTCH1基因突变(占50%)。

T-ALL儿童病例疗效差于B-ALL。但强烈化疗可使无高危预后因素的T-ALL取得与B-ALL同等的疗效。T-ALL的诱导失败、早期复发和孤立性CNS复发要较B-ALL多见。与B-ALL不同,初诊时的白细胞数与T-ALL的预后无关。化疗后微小残留病持续存在强烈预示预后不良。成人T-ALL的预后则要好于B-ALL,可能与不良遗传学改变较少有关。而T-LBL的预后则取决于年龄、疾病分期和LDH水平。

(林冬 齐军元 王建祥)

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