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常用抗白血病药物:烷化剂(12种)

烷化剂是一组性质活跃的化学物质,可与包括DNA、RNA及蛋白质等分子共价结合发生烃基反应,而影响这些生物大分子的功能,其中与DNA的反应是其发挥细胞杀伤作用的主要机制。烷化剂可在血浆或组织中形成活化的羰基,易与鸟嘌呤及腺嘌呤上的富电子位点结合,而N7及O6位是烷化剂作用的主要位点。许多烷化剂,包括美法仑、苯丁酸氮芥、氮芥、环磷酰胺及异环磷酰胺等具有双氯乙胺基,可与DNA双链形成交联,从而使DNA分子发生断裂最终导致细胞死亡。部分烷化剂如丙卡巴肼和达卡巴嗪等与DNA单链发生烷化。

氮芥(nitrogen mustard,mechlorethamine)

氮芥主要抑制DNA合成,同时对RNA及蛋白质合成也有抑制作用。其作用机制是通过与DNA鸟嘌呤N7结合,形成DNA单链间或链内交联而破坏DNA正常结构从而影响DNA复制,最终导致细胞凋亡。该药是MOPP方案的组分之一,用法为6mg/m2,第1、8天静注,治疗霍奇金淋巴瘤及部分非霍奇金淋巴瘤,但近来逐渐为其他烷化剂类药物取代。氮芥软膏或酊剂外用治疗蕈样霉菌病等皮肤淋巴瘤。

氮芥的主要副作用包括恶心、呕吐、脱发和严重骨髓抑制,药物外渗可致组织坏死,应即可用硫代硫酸钠或1%普鲁卡因注射液局部注射并冰袋局部冷敷6~12小时以减轻局部反应。该药为染色体诱变剂,有致继发性白血病及第二肿瘤危险。另外本药可致性腺功能障碍,表现为无精、不育及闭经等。由于氮芥在溶液中可发生水解,故配制后应即刻使用。

环磷酰胺(cyclophosphamide,cytoxan)

本药为氮芥的环磷酰氨酯,体外无活性,需经肝脏微粒体酶氧化为磷酰胺氮芥才可发挥作用。本药广泛用于急性白血病、淋巴瘤和骨髓瘤的治疗,也是骨髓移植常用预处理方案的主要药物。常用剂量为每天50~100mg,口服;CHOP中为750mg/m2,静滴,第1天;骨髓移植预处理时为每天60mg/kg,静滴,共4天。

骨髓抑制为本药的主要副作用,以白细胞减少为著,血小板减少较轻。出血性膀胱炎为较严重并发症,但少见,主要见于大剂量治疗时,因其代谢产物丙烯醛所致,可通过碱化水化尿液并加用美司钠(mesna)来预防。环磷酰胺的副作用还有恶心、呕吐、脱发和肝功损害,少见副作用包括肺纤维化、皮肤及指甲色素沉着、抗利尿激素样作用、充血性心衰及心肌损伤等,晚期并发症包括膀胱纤维化、膀胱癌、继发性白血病及不育等。

异环磷酰胺(ifosfamide)

为合成的环磷酰胺类似物,也需经肝脏代谢为活性物质才能发挥抗肿瘤作用。因其活化速度较慢,故应用剂量较环磷酰胺为大,常用1~1. 5g/m2,静滴。

该药骨髓抑制较轻,而出血性膀胱炎较常见,故应用时需加用美司钠,同时碱化水化尿液以预防。可出现肾小管性酸中毒。部分患者用后可出现神经精神症状,如嗜睡、意识模糊、抑郁和幻觉,少数可有定向障碍、眩晕及脑神经功能紊乱等。心脏损害较少。

苯丁酸氮芥(chlorambucil,leukeran)

主要用于慢性淋巴细胞白血病、Waldenström巨球蛋白血症、霍奇金淋巴瘤及其他低危淋巴瘤的治疗,每日剂量为0. 1~0. 3mg/kg,口服,4~8周为一疗程。

多数患者对本药耐受较好,恶心和呕吐较轻微。骨髓抑制为剂量限制性毒性,因而长期服药患者应定期复查血常规。轻度脱发及皮疹较为常见。闭经、无精症(特别是累积剂量400mg以上者)及继发性白血病为其潜在副作用。肺纤维化少见。

美法仑(melphalan)

又称马法兰和苯丙氨酸氮芥,主要用于多发性骨髓瘤(MM)治疗,常与糖皮质激素等联用组成MP或M2方案。大剂量治疗多用于MM骨髓移植预处理。常用剂量为每天0. 15mg/kg,口服,连服7天,预处理时为每天200mg/m2,静滴2天。该药生物利用度个体差异较大,口服吸收差也是治疗无反应的常见原因。

骨髓抑制为剂量限制性毒性,主要表现为白细胞及血小板减少,多发生于用药后2~3周。恶心、呕吐及脱发少见且较为轻微。长期用药患者可发生闭经、无精症、肺纤维化、皮炎、第二肿瘤及继发性白血病。继发性血液系统恶性疾病的发生与本药的累积剂量相关,累积剂量小于600mg时,血液系统恶性疾病发生率为2%以下,而累积达600mg以上者,血液恶性疾病发生率可高达15%以上。骨髓移植预处理时大剂量美法仑所致胃肠道毒性为剂量限制性,也可发生抗利尿激素异常分泌、肺炎和肝静脉闭塞病等。

白消安(busulfan,myleran)

又称马利兰,是一种烷基磺酸盐类烷化剂,与氮芥无相同化学结构。本药通过形成DNA链间及链内交联而发挥治疗作用。白消安曾为慢性粒细胞白血病治疗用药,后逐渐为其他药物取代,目前主要用于骨髓移植预处理治疗,剂量为每次1mg/kg口服,q6h,共4天,静脉用药剂量与口服相同。

该药主要副作用为骨髓抑制,小剂量时主要累及粒系,大剂量治疗时三系均可发生抑制。与其他烷化剂不同的是,应用白消安后,血象最低点发生较晚,约为用药后11~30天出现,而血液学恢复时间大约为54天。艾迪生样综合征较为常见,表现为皮肤色素沉着及乏力,但不伴肾上腺功能低下。药物蓄积毒性可表现为肺泡及间质性肺炎并存。大剂量治疗时,约19%患者出现肝静脉闭塞病,静脉应用白消安可减少其发生率。

卡莫司汀(carmustine,BCNU)

又称卡氮芥、双氯乙基亚硝脲和亚硝脲氮芥,为亚硝脲类烷化剂,主要用于霍奇金淋巴瘤(BCVPP方案)及多发性骨髓瘤(VBAP方案),大剂量治疗复发性淋巴瘤(EBP方案)。剂量为60mg/m2,静滴。

骨髓抑制是剂量限制性毒性,且随疗程增加有加重趋势。白细胞及血小板减少于用药后3~6周达最低。恶心和呕吐可较严重。肝功能异常通常较轻,且为可逆性改变。蓄积性肺炎/间质性肺炎可进展为肺纤维化,这是少见但严重的并发症,剂量大于1100mg/m2者发生肺纤维化危险增加。另一严重并发症为进展性肾功能损害。继发性白血病可于用药后5~10年出现。

罗莫司丁(lomustine,CCNU)

与BCNU相似,为霍奇金淋巴瘤及非霍奇金淋巴瘤的二线治疗药物,也可用于治疗儿童神经胶质瘤。剂量为120mg/m2,口服,每疗程1天。

该药副作用与BCNU相似。值得注意的是,因本药为口服制剂,且可致较严重恶心呕吐反应,应加强止吐治疗。若服药后发生呕吐,应看呕吐物中有无完整胶囊以决定是否补服。

链左星(streptozocin)

又称链脲菌素,为一种从Streptomyces acromogenes提取的天然亚硝脲,与其他亚硝脲类不同的是,本药是通过导致DNA甲基化致使DNA发生错配修复而杀灭细胞,主要用于霍奇金淋巴瘤的起始治疗。

该药的限制性毒性是恶心呕吐,需要强烈止吐支持治疗。肾毒性常见,为剂量限制性毒性,可表现为蛋白尿、糖尿、低磷血症和肾小管酸中毒,偶可致不可逆性氮质血症。该药的骨髓抑制作用轻微,但可加重其他细胞毒性药物的骨髓抑制作用。

丙卡巴肼(procarbazine)

本药与单氨氧化酶(MAO)抑制剂的化学结构相似,其作用机制不明。丙卡巴肼本身无毒性,需经代谢后方具有细胞毒性作用。可能的机制是其代谢物抑制甲硫氨酸向tRNA上的转甲基作用或直接破坏DNA结构。本药可自身氧化产生过氧化氢,可攻击与DNA密切结合的蛋白残基上的巯基基团。该药常与其他细胞毒性药物联用治疗霍奇金淋巴瘤(MOPP方案及其改良方案)。剂量为100mg/m2,口服,第1~7天。

达卡巴嗪(dacarbazine,DTIC)

本药经肝微粒体酶代谢激活后发挥烷化剂作用,用于治疗霍奇金淋巴瘤(ABVD方案),也用于治疗黑色素瘤。剂量为150mg/m2,静滴,第1~5天。

骨髓抑制为剂量限制性毒性,主要表现为白细胞减少。可出现流感样症状,表现为发热、周身不适及肌痛。用药前两天阳光照射后可出现面红、面部感觉异常及轻度头痛。输注过快可致注射部位疼痛,减慢输注后常可缓解。继发性白血病多发生于用药后3~10年。

替莫唑胺(temozolomide)

本药无活性,在生理pH环境中可快速转化为活性成分MTIC,这一过程不是酶催化作用。MTIC可发挥DNA烷化作用,本药对急性髓系白血病及急性淋巴细胞白血病均有作用。剂量为每天200mg/m2口服,共5~7天。

常见副作用为骨髓抑制,表现为粒细胞、淋巴细胞、血小板减少及贫血。肝酶增高及高胆红素血症较常见。

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