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常用抗白血病药物:抗代谢药(5种)

此类药物属于细胞周期特异性药物,主要作用于S期。本类药物与某些核酸代谢物(如叶酸和核苷等)具有类似化学结构,多为小分子量成分,通过与相应代谢物竞争抑制关键酶活性,或取代代谢物直接掺入DNA合成等,干扰核酸的合成代谢。治疗白血病的常用抗代谢药可分为以下几类:①嘌呤或嘧啶核苷从头合成途径抑制剂(如羟基脲);②叶酸类似物(如甲氨蝶呤);③嘧啶核苷类似物(如阿糖胞苷、5-氮杂胞苷和吉西他滨等);和④嘌呤核苷类似物(如6-巯基嘌呤、6-硫鸟嘌呤、氟达拉滨和喷司他丁等)。

甲氨蝶呤(methotrexate,MTX)

主要通过竞争抑制二氢叶酸还原酶,使二氢叶酸不能被还原为四氢叶酸,后者为一碳单位的主要转运载体,四氢叶酸的减少将干扰嘌呤及嘧啶核苷从头合成途径,阻止脱氧尿嘧啶核苷酸向脱氧胸腺嘧啶核苷酸转化,致使DNA合成障碍。MTX及二氢叶酸在体内形成的多聚谷氨酸可抑制腺苷合成酶和甲酰转移酶等其他嘌呤和嘧啶合成所必需的酶。MTX主要作用于S期。本药的生物利用度为剂量依赖性,30mg/m2左右时平均生物利用度约为60%,≥80mg/m2时生物利用度减少。本药多数以原形经肾脏排泄,肾功能不全时药物排泄延迟。药物在酸性尿液中溶解度很低,易沉积于肾小管导致肾功损伤。主要用于急性淋巴细胞白血病及急性早幼粒细胞白血病的维持治疗、淋巴瘤的治疗及中枢神经系统白血病的预防及治疗。维持治疗时常与其他药物联合应用,常规剂量为15mg/m2每周一次。成人患者鞘内注射防治中枢神经系统白血病常用剂量为10mg/次,每2~3周一次(治疗用)或4~6周一次(预防用)。大剂量静脉MTX常用剂量为1000~3000mg/m2,其中1/3药物于1小时内输入,其余药物23小时内输入,并于输注1小时后鞘注MTX及地塞米松,应用时须充分碱化及水化尿液,并应用亚叶酸钙解救,有条件者可监测MTX的血药浓度以决定解救时间及疗程。

近年来,遗传药理学(pharmacogenetics)的进展使得对甲氨蝶呤的药代动力学的了解更为深入,二氢叶酸还原酶(dihydrofolate reductase,DHFR)和胸苷酸合成酶(thymidylate synthetase,TYMS)基因扩增或表达增加可导致MTX耐药,甲酰四氢叶酸脱氢酶(methylene-tetrahydrofolate dehydrogenase,MTHFD1)1958G>A多态性患者疾病复发风险增加,甲酰四氢叶酸还原酶(methylene-tetrahydrofolate reductase,MTHFR)C677T基因多态性导致MTHFR活性降低,有研究发现此类患者复发风险及MTX毒性增加,但亦有相反研究报道,有待进一步研究证实。

该药可致巨幼细胞性贫血,并有骨髓抑制作用。口腔及消化道黏膜溃疡是MTX常见副作用,多为剂量依赖性,需密切监测血药浓度,必要时提前或加大亚叶酸钙解救以避免严重溃疡发生。既往肾功能不全者MTX代谢延迟,病毒性肝炎患者MTX的肝脏毒性增加,因此用药前应监测患者肝肾情况以保证用药安全。既往接受颅脑放疗患者应用MTX有引起坏死性脑白质病的报道,鞘注MTX相关严重神经损害包括化学性脑膜炎、运动麻痹伴脑神经损伤、癫痫发作、昏迷及慢性脱髓鞘综合征等,既往脊髓照射患者上述症状可能加重。其他副作用包括皮疹、色素沉着、畸胎、闭经、性功能减退和特质性肺损伤等,后者的表现包括发热、咳嗽、呼吸困难、低氧血症和肺间质浸润等。

6-巯基嘌呤(6-mercaptopurine,6-MP)

是一种与腺嘌呤及次黄嘌呤结构相近的嘌呤核苷类似物,通过与次黄嘌呤及鸟嘌呤竞争次黄嘌呤鸟嘌呤磷酸核糖基转移酶(HGPRTase),阻止单磷酸次黄嘌呤核苷(IMP)向单磷酸黄嘌呤核苷及单磷酸腺嘌呤(AMP)转化,从而抑制谷氨酰-5-磷酸核糖焦磷酸氨基转移酶活性,影响嘌呤核苷代谢。6-MP也可掺入RNA及DNA中,从而干扰其合成。DNA掺入可能为其细胞毒性的主要作用机制。本药主要用于急性白血病(包括急性淋巴细胞白血病及急性早幼粒细胞白血病)的维持治疗,常与MTX联合应用,常规剂量为50mg/m2每天。既往亦用于CML加速期治疗,目前逐渐为酪氨酸激酶抑制剂所替代。难治性免疫性血小板减少症(ITP)及自身免疫性溶血性贫血也应用本药治疗。

本药的灭活主要通过两种途径:巯基化合物的甲基化作用(主要由硫代嘌呤甲基转移酶催化)及氧化作用(主要由肝脏黄嘌呤氧化酶催化)。硫代嘌呤甲基转移酶(thiopurine methyltransferase,TPMT)催化巯基嘌呤及其他硫代嘌呤的s-甲基化,直接影响此类药物的活性。编码TPMT的基因多态性可致TPMT活性的增强或减弱。TPMT活性增强者6-MP加速灭活可致治疗失败,活性减弱者因活性药物较多而出现严重骨髓抑制,因此药物的剂量应根据患者TMPT的不同表现型而作调整,以保证治疗效果并减少治疗相关毒性。别嘌呤醇可抑制黄嘌呤氧化酶活性从而干扰6-MP口服用药时的代谢导致灭活延迟,因此如必须与别嘌呤醇合用,口服6-MP的剂量需减量以降低药物毒性。

6-MP的副作用包括骨髓抑制,为剂量限制性毒性。其他反应包括胃肠道反应、肝功能损伤(肝酶升高及黄疸等)、黏膜炎、发热、皮疹及高尿酸血症等。

硫鸟嘌呤(thioguanine,6-TG)

为鸟嘌呤类似物,干扰嘌呤核苷的从头生物合成途径,作用机制类似于6-MP。国外用于AML的联合化疗,但与DA联用与标准DA方案相比无明显优势。可替代6-MP用于急性白血病的维持治疗,剂量与6-MP相似。

毒副作用与6-MP相似。

羟基脲(hydroxyurea)

为核糖核苷酸还原酶抑制剂,通过结合到酶的催化亚基而抑制酶活性,阻止核糖核苷二磷酸向脱氧核糖核苷二磷酸转化,从而抑制DNA合成。羟基脲可增强核苷类似物的细胞毒性,并抑制双微染色体合成。本药主要用于CML及其他骨髓增殖性肿瘤(MPN)如原发性血小板增多症(ET)和真性红细胞增多症(PV)等的治疗,也可用于高白细胞急性白血病的预治疗。镰状细胞性贫血患者可应用羟基脲以减少疼痛发作。治疗MPN时初始剂量为20~30mg/m2每天,其后根据血象调整治疗用量。

核糖核苷酸还原酶基因扩增或过度表达,导致细胞内核糖核苷酸还原酶水平升高,或药物结合位点发生突变导致酶与羟基脲结合的亲和力下降可导致细胞对本药产生耐药。

羟基脲应用2~5天即可引起外周血白细胞计数下降,剂量较大时也可出现骨髓抑制,但多数在药物减量或停用后短时间内自行恢复。羟基脲可引起粒、红细胞巨幼变,常为自限性,与叶酸和维生素B12缺乏无关。胃肠道症状较轻,多能耐受,一般无需处理。时可发现药物热、皮疹、指甲萎缩和皮肤色素沉着,少见副作用包括肺纤维化、肝脏损害及下肢脉管炎溃疡甚至坏疽,后者在既往或近期使用干扰素患者中更易出现。本药的致癌性尚未完全证实,但年轻患者应避免长期应用本药。

阿糖胞苷

(cytarabine,cytosine arabinoside,Ara-C)是胞嘧啶核苷的类似物,进入细胞内后,经脱氧胞苷激酶等多种酶的作用下转化为具有细胞毒活性成分阿糖胞苷三磷酸(ara-CTP),由胞嘧啶脱氨酶催化为阿糖尿苷(ara-U)而灭活。Ara-CTP是DNA聚合酶α、β及γ的抑制剂,也可掺入DNA复制链中,抑制DNA链的起始和延长,并导致DNA链提前终止。尽管一般认为Ara-C是典型的S期特异性药物,但本药可抑制DNA修复聚合酶(β及γ),干扰脂质生物合成酶,因而对非增殖周期细胞也有杀灭作用。本药是急性白血病,特别是AML化疗的基本药物,常与其他药物联合应用,也可用于中枢神经白血病的预防和治疗。常经静脉输注用药,小剂量用药时常为皮下注射给药。常用剂量为标准方案时为100~150mg/m2静滴,每12小时一次,共7天;大剂量为1~3g/m2静滴,12小时一次,共3~6天;小剂量为10mg/m2皮下注射,12小时一次,共14天。预防或治疗中枢神经白血病时为30mg/m2鞘内注射,每周1~3次。

Ara-C活化所需激酶(脱氧胞嘧啶激酶dCK)不足和(或)cN-Ⅱ(胞质5'核苷酶之一)活性增加可致Ara-C耐药,胞嘧啶脱氨酶水平增高及核苷转运位点减少可致本药耐药。

本药对更新较快细胞杀伤较强,因此其毒副作用主要为骨髓抑制及胃肠黏膜损伤。恶心、呕吐及腹泻是常见症状,部分患者用药6~12小时可出现“阿糖胞苷综合征”,表现为发热、肌痛、周身不适、斑丘疹和结膜炎,偶有胸痛,应用糖皮质激素多可缓解。大剂量应用时可出现不同于常规剂量时的毒性反应,表现为脱发、化学性结膜炎(可用糖皮质激素滴眼液预防)、剥脱性皮炎、呼吸窘迫综合征及中枢神经损伤,后者表现为人格障碍、嗜睡、昏迷、眼球震颤和共济失调等。

5-氮杂胞苷(5-Azacytidine)

为胞苷的类似物,本药细胞内经激酶转化为活化形式5-氮杂胞嘧啶三磷酸(5-aza-CTP)掺入RNA,也可掺入DNA,干扰RNA加工从而干扰蛋白质合成,抑制DNA甲基化,从而发挥细胞毒作用。主要用于难治性白血病及MDS的治疗,治疗MDS剂量为每天75mg/m2×7天,每四周一疗程;AML的常用剂量为150~200mg/ m2×5天,静滴。

5-氮杂胞苷的主要毒性为骨髓抑制,胃肠道反应在静脉推注用药时较重,且一般止吐药物治疗效果不佳,换用持续静滴会反应程度减轻。少见副作用包括腹泻、肝功能损伤(常发生在既往有肝病史者)、发热、肌痛、无力、皮疹及低血压等。

吉西他滨(gemcitabine,2'difluorocytidine monohydrochloride)

为2'-脱氧胞苷类似物,进入细胞内后由脱氧胞苷激酶活化为dFdCDP及dFdCTP,前者抑制核糖核苷酸还原酶,减少dNTP含量而干扰DNA合成及修复,后者与dNTP竞争掺入DNA。本药的细胞毒性作用与诱导细胞凋亡有关。与Ara-C相同,吉西他滨由胞苷脱氨酶催化灭活,但dFdCTP可抑制胞苷脱氨酶从而使活性成分作用时间延长。用于耐药胰腺癌及非小细胞肺癌治疗,也用于ALL 及CLL治疗。

该药的主要毒性为骨髓抑制,为剂量限制性,其他毒性包括恶心、呕吐、肝酶升高、轻度血尿蛋白尿、发热、皮疹、呼吸困难、水肿及流感样症状。少见毒性包括脱发、感觉异常及支气管痉挛等。

嘌呤核苷类似物

是一类结构及作用机制类似的药物,临床应用的主要是腺嘌呤核苷类似物,包括氟达拉滨(fludarabine)、二氯脱氧腺苷(克拉屈滨,2'-chlorodeoxyadenosine;cladribine;CdA)、脱氧助间型霉素(喷司他丁,2'-deoxy-coformycin,pentostatin;DCF)及近年来合成的新型嘌呤核苷类似物如氯法拉滨(clofarabine)、奈拉滨(nelarabine)及immucilin H等药物。此类药物结构上的改变致使对腺苷脱氨酶(adenosine deaminase,ADA)的抵抗并抑制ADA活性,dATP因降解减少而蓄积导致dNTP比例失衡,抑制核苷酸还原酶(ribonucleotide reductase,RR),同时激活核酸内切酶致使DNA链断裂,导致DNA合成抑制,细胞凋亡增加。另外抑制DNA聚合酶、掺入DNA及抑制DNA修复等是抑制DNA合成的主要机制。此类药物不仅对增殖细胞有效,对静止期细胞也有杀伤作用。

氟达拉滨(fludarabine):

该药是9'-β-D-阿糖呋喃腺嘌呤(ara-A)的氟化核苷类似物,具有耐ADA脱氨化作用。该药进入细胞内转化为活性物氟腺苷三磷酸,可抑制DNA聚合酶、核糖核苷酸还原酶及DNA引发酶(DNA primase)从而抑制DNA链的合成;掺入RNA及DNA,导致DNA链断裂诱发细胞凋亡;干扰DNA修复;另外由于抑制核糖核苷酸还原酶而使内源性dNDP减少及激活脱氧胞苷激酶致使Ara-C激活,从而增强Ara-C活性。氟达拉滨用于慢性淋巴细胞白血病、惰性非霍奇金淋巴瘤、原发性巨球蛋白血症及蕈样霉菌病的治疗,因其免疫抑制作用较强,也用于非清髓性异基因骨髓移植预处理及治疗结缔组织病。氟达拉滨常与Ara-C等其他药物联合用于难治复发急性白血病的治疗。治疗CLL的常用剂量为25mg/m2×5天,每4周一疗程;非清髓预处理及治疗难治复发急性白血病时为30mg/m2×5天,前者常与环磷酰胺或美法仑联用,后者多与中、大剂量Ara-C及G-CSF联合组成FLAG方案。

小剂量治疗时副反应较轻微,大剂量治疗(>40mg/m2×5天)时可出现不可逆性神经损伤,包括皮质盲、坏死性脑白质病及死亡。骨髓抑制为剂量限制性,但免疫抑制,特别是T细胞免疫抑制较为常见,故部分患者发生机会致病菌感染,应注意预防。其他毒性可有发热、寒战、恶心和呕吐,少见乏力、全身不适和脱发等。应用FLAG方案以及包含氟达拉滨预处理方案的患者,需对所输注血制品进行照射或过滤处理以减少输注相关移植物抗宿主病的发生。

克拉屈滨(2-CdA;cladribine):

即2-氯脱氧腺苷(2'-chlorodeoxy-adenosine),在细胞内由脱氧胞苷激酶(dCK)磷酸化为2-CdATP而发挥细胞毒性作用。由于淋巴细胞内的dCK活性较高而5'-核苷酸酶(5'-NT)活性较低,可能为该药高选择性杀伤淋巴细胞的原因。另外,该药可直接导致线粒体损伤致使细胞死亡。克拉屈滨用于慢性淋巴细胞白血病、毛细胞白血病、非霍奇金淋巴瘤及Waldenström巨球蛋白血症的治疗,常用剂量为每天0. 12mg/kg持续静滴或静滴2小时,共7天。治疗毛细胞白血病时,可使90%的患者达完全缓解。该药与Ara-C及其他药物联合应用治疗难治复发AML取得了一定疗效,50%~60%患者可达CR。

克拉屈滨的主要毒性为骨髓抑制、发热及机会性致病菌感染风险增加,血液学以外毒性少见。

喷司他丁(pentostatin):

即脱氧助间型霉素(2'-deoxy-coformycin,DCF),为ADA的不可逆抑制剂,该药进入细胞内即与ADA结合而抑制其活性,致使dATP蓄积而抑制DNA合成,并诱导DNA发生断裂、抑制DNA修复和RNA转录,导致细胞死亡。该药最初用于毛细胞白血病的治疗,剂量为每天2~4mg/m2,静注,两周一次,CR率可达90%,亦用于T细胞淋巴瘤、CLL、幼淋巴细胞白血病和Waldenström巨球蛋白血症的治疗。

该药的副作用包括骨髓抑制、恶心、呕吐、免疫抑制、急性肾衰竭、角膜结膜炎及肝酶升高。大剂量时可有中枢神经毒性,表现为嗜睡、癫痫发作及昏迷。

氯法拉滨(clofarabine):

与克拉屈滨结构相似,通过抑制核糖核苷酸还原酶抑制DNA合成,掺入DNA及抑制DNA聚合酶而抑制DNA修复并阻止DNA链延长,从而杀伤细胞。该药主要用于急性淋巴细胞白血病的治疗,儿童推荐剂量为52mg/ m2×5天,静滴2小时以上,成人推荐剂量为40mg/ m2×5天,静滴2小时以上。该药目前治疗AML尚在临床试验阶段,二期临床试验的结果显示单药治疗的总有效率为46%~55%,CR率约为40%。氯法拉滨与阿糖胞苷联合治疗(氯法拉滨40mg/m2,静滴,第2~6天;Ara-C 1g/m2静滴,第1~5天)AML的二期临床试验示总体反应率60%,完全缓解率52%。

该药的主要副作用为骨髓抑制,小部分患者出现毛细血管渗漏综合征,表现为呼吸窘迫、低血压、胸腔积液及心包腔积液。肝酶升高多为一过性,多于2周内恢复正常。

奈拉滨(nelarabine,9'-β-D-arabinofuranosylguanine,ara-G):

是脱氧鸟苷类似物的前体药物,细胞内由脱氧鸟苷激酶及脱氧胞苷激酶活化为ara-GTP,掺入DNA而抑制DNA合成导致细胞死亡。该药对T-急性淋巴细胞白血病/T淋巴母细胞淋巴瘤和T细胞淋巴瘤有效,常用剂量为成人每天1500mg/m2,静滴2小时以上,第1、3和5天,21天一疗程;儿童每天650mg/m2,静滴1小时以上,共输注5天,21天为一疗程。

该药的副作用有骨髓抑制、恶心、呕吐及神经毒性,可表现为无力、嗜睡、惊厥、麻木乃至麻痹,如与其他神经毒性药物合用可致中枢神经脱髓鞘病。因该药细胞内转化需ADA催化,因此不建议与喷司他丁合用。

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