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白血病治疗药物:拓扑异构酶抑制剂(10种)

拓扑异构酶(topoisomerase)的体内功能是通过切割DNA链释放DNA复制及转录过程中产生的张力,去除复制叉前端产生的正超螺旋和转录时RNA聚合酶下游所产生的负超螺旋,再将切割形成的断端连接成完整DNA链,保证反应顺利进行。拓扑异构酶分为两型,拓扑异构酶Ⅰ多存在于核仁,酶的数量及活性无细胞周期时相差异,催化不依赖ATP,结合至DNA双链而切割DNA单链以释放张力,酶与DNA3'-断端形成易解离复合物;拓扑异构酶Ⅱ分为α和β两个亚型,Ⅱα亚型多存在于核基质及支架,酶活性为时相依赖性,G2/M期活性最强;Ⅱβ亚型多存在于核仁,活性为时相非依赖性。两亚型均依赖ATP供能,结合于DNA双链且切割双链释放张力,酶与DNA5'-断端形成易解离复合物。

拓扑异构酶抑制剂与相应异构酶易解离复合物结合并使之形成稳定复合物,阻止复制叉顺利通过而至DNA链断裂,干扰DNA复制及转录。拓扑异构酶Ⅰ抑制剂稳定易解离复合物抑制DNA再连接,因其发挥细胞作用需持续性DNA合成,所以其为S期特异药物。一般而言,靶细胞内拓扑异构酶数量越多,抑制剂的细胞毒性作用越强。CLL细胞核内虽有丰富的拓扑异构酶Ⅰ,但因拓扑异构酶Ⅰ抑制剂为S期特异性药物,而CLL细胞极少处于S期。拓扑异构酶Ⅱ抑制剂依作用机制不同分为三类:第一类为拓扑异构酶Ⅱ毒素,以表鬼臼毒素为代表,通过稳定易解离复合物而发挥细胞毒作用;第二类为催化抑制剂,以阿克拉霉素为代表,通过抑制拓扑异构酶Ⅱ的催化活性起作用;第三类对拓扑异构酶Ⅰ和Ⅱ均有抑制作用,以茚托利辛为代表。

此类药物耐药的机制包括PGP、MRP及LRP过表达;编码拓扑异构酶基因的点突变及基因缺失致使酶的催化及切割活性改变;酶的表达下调,致使药物靶点减少,可由增殖依赖性或细胞周期依赖性拓扑异构酶Ⅱ减少、特异性拓扑异构酶Ⅱ衰减及内源性拓扑异构酶Ⅱ缺乏所致;酶的细胞内分布改变,如拓扑异构酶Ⅱ的核定位信号导致细胞无法与DNA结合而致细胞耐药。

常见的拓扑异构酶抑制剂包括以下几种:①拓扑异构酶Ⅰ抑制剂,如托泊替康和伊立替康;②拓扑异构酶Ⅱ抑制剂,如表鬼臼毒素类(VP16和VM26等)、蒽环类(柔红霉素、阿霉素和伊达比星等)、蒽醌类(米托蒽醌)、吖啶类(安吖啶)及催化性抑制剂(阿克拉霉素)等。

托泊替康(topotecan)

是喜树碱的半合成衍生物,稳定DNA与拓扑异构酶Ⅰ复合物。复制叉与拓扑替康、拓扑异构酶Ⅰ及DNA三聚体碰撞导致DNA双链断裂导致细胞死亡。临床用于骨髓增生异常综合征、慢性粒单细胞白血病、难治性急性髓系白血病及多发性骨髓瘤的治疗,常用剂量为单药1. 5mg/m2×5天,静脉滴注。与Ara-C等联合应用时剂量为1. 25mg/m2×5天,持续静滴6小时。

骨髓抑制是常见副作用,大剂量持续输注时可出现黏膜炎。少见的副作用包括恶心、呕吐、腹泻、乏力、发热、脱发、皮疹及肝酶升高等。

伊立替康(irinotecan,CPT-11)

为前体药物,体内经羧酸酯酶转化酶催化裂解为SN-38,发挥抑制拓扑异构酶Ⅰ作用。药物的作用机制、适应证和耐药机制同托泊替康。常用剂量为每天25mg/ m2,静注,连用2天。

该药的主要副作用为腹泻,可发生于输注几小时内或输注同时出现,常伴腹部绞痛、呕吐、面红和出汗,这是由于本药具有胆碱能效应,阿托品可治疗。严重的迟发性腹泻可用洛哌丁胺治疗。粒细胞减少是剂量限制性毒性。其他副作用包括脱发、黏膜炎、乏力和肝功能损伤等。

依托泊苷(etoposide,VP16)

是表鬼臼毒素的半合成衍生物,与易解离复合物结合从而抑制拓扑异构酶Ⅱ,导致DNA双链断裂。主要用于治疗急性白血病、非霍奇金淋巴瘤及霍奇金淋巴瘤,也可与其他药物组成骨髓移植预处理治疗。该药生物利用度为50%左右,有口服及静脉两种剂型。静脉用药的常规剂量为100~120mg/m2×3天;口服为50mg/ m2每天,连用21天,或每日200mg/m2,连用3~5天。

细胞通过MDR过表达、降低拓扑异构酶Ⅱ活性及酶结合位点突变等方式致该药耐药。

VP16的毒副作用包括骨髓抑制、低血压和过敏样反应,大剂量时出现黏膜炎和腹泻等,晚期并发症为治疗相关急性髓系白血病。

替尼泊苷(teniposide,VM-26)

作用机制及副作用同VP16,但本药仅有静脉制剂,VM-26联合治疗目前为儿童ALL的一线药物,对难治性成人ALL及急性单核细胞白血病有一定疗效。

柔红霉素(daunorubicin,DNR)

为蒽环类抗生素,为拓扑异构酶Ⅱ的抑制剂,低浓度时稳定易解离复合物,高浓度时抑制易解离复合物形成,同时该药通过DNA嵌入及产生活性氧自由基而发挥细胞毒性作用。是急性白血病治疗的主要药物,常用剂量为每日40~60mg/m2,静注,连用3天。

柔红霉素常见的毒副作用有骨髓抑制、恶心、呕吐、黏膜炎及脱发。面红、结膜炎及流泪罕见。该药外渗可致组织损伤,应密切观察。部分患者应用柔红霉素时输注部位附近可有线状红斑,为局部变态反应,应与外渗相鉴别。心脏毒性为剂量限制性毒性,可为急性也可为慢性损伤,与柔红霉素产生自由基氧化损伤有关。急性心脏损伤表现为ST-T升高和心动过速,出现心包炎者可有一过性射血分数减低。慢性心脏损伤可表现为难治性充血性心衰,与药物累积剂量有关。一般认为,阿霉素累积剂量达450~500mg/m2、柔红霉素为900~1000mg/m2、去甲氧柔红霉素为300mg/m2及表柔比星达900mg/m2时,临床出现心脏损伤的风险为1%~10%,心脏放疗及应用环磷酰胺可增加心脏损伤风险。儿童患者建议蒽环类药物总剂量不超过300mg/m2。右雷佐生(dexrazoxane)可抑制铁-蒽环药物复合物的心脏毒性作用,建议阿霉素剂量大于350mg/m2时即开始应用以保护心肌。

阿霉素(adriamycin,Adr)

即多柔比星(doxorubicin),为血液恶性疾病常用药物,其作用机制和毒副作用类似柔红霉素,常用于霍奇金淋巴瘤、非霍奇金淋巴瘤及多发性骨髓瘤的治疗。应用剂量依方案不同,可为40~50mg/m2,静注,每周一次,或每天9~10mg/m2连用4天。

4'-去甲氧柔红霉素(4'-demethoxydaunorubicin)

即伊达比星(idarubicin),为柔红霉素衍生物,作用机制及耐药与柔红霉素类似,同等骨髓抑制剂量下的副作用少于柔红霉素。用于急性白血病,特别是老年白血病及MDS治疗,常用剂量为每日12~15mg/m2,静注3天。

米托蒽醌(mitoxantrone)

是合成蒽醌类药物,抑制拓扑异构酶Ⅱ活性。该药较少产生氧自由基因而心脏毒性较少。用于急性白血病治疗,米托蒽醌常用剂量为每天6~12mg/m2,连用3天。

米托蒽醌的毒副作用有骨髓抑制、恶心、呕吐、脱发和尿色变蓝,心脏毒性较少。

安吖啶(amsacrine,Amsa)

为人工合成氨基吖啶衍生物,通过抑制拓扑异构酶Ⅱ及DNA嵌入发挥细胞毒作用。用于治疗急性白血病,常用剂量为每日75~90mg/m2,静滴,连用5天。

安吖啶的骨髓抑制较重,恶心、呕吐、黏膜炎、脱发和腹痛腹泻较常见,亦可见静脉炎及肝脏损伤。心脏毒性表现为射血分数降低、心律失常及ECG改变,低钾血症时心脏毒性可增强。因本药遇氯化钠形成沉淀,故需用葡萄糖溶液配制,输后亦应用葡萄糖溶液冲洗管道以免发生静脉炎。因含有N,N-二甲基乙酰胺(N,N-dimethylacetamide)溶媒,安吖啶未稀释前不可使用塑料注射器抽取。

阿柔比星(aclarubicin)

又称阿克拉霉素,属于蒽环类抗肿瘤药物,为强的DNA嵌合剂,通过嵌入DNA链阻止拓扑异构酶Ⅱ与DNA结合,生理浓度下可阻止拓扑异构酶Ⅰ与DNA结合,高浓度时刺激形成共价DNA拓扑异构酶Ⅰ复合物。阿柔比星用于AML及高危MDS的治疗,常用剂量为每天5~7mg/m2,静滴,连用8天或每天14~25mg/m2静滴连用4天。本药心脏毒性较少。

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