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白血病治疗新药

硼替佐米(bortezomib)

商品名为万珂(velcade),为近年发现的蛋白酶体抑制剂,为丝氨酸蛋白酶的强抑制剂,可减少细胞内多种蛋白质包括核因子-κB(NF-κB)的抑制蛋白IκB的降解,使NF-κB失活,起始细胞凋亡。同时可抑制IL-6合成以及抑制血管新生;促进bcl-2的磷酸化和蛋白水解,阻止p21和p27的蛋白水解。主要用于MM及套细胞淋巴瘤的治疗。常用剂量为1. 3mg/m2,静注,每周1~2次,2~6周。治疗MM缓解率30%左右,与其他化疗药联合可提高疗效。

该药副作用可有乏力、周身不适、食欲减退、恶心、呕吐、腹泻、便秘、外周神经病变及血液学毒性,以血小板降低为主,可有粒细胞缺乏及贫血。

达沙替尼(dasatinib,BMS-354825)

为新一代酪氨酸激酶抑制剂,可结合于激活及未激活abl激酶,同时对c-KIT、PDGFR、EPHA2激酶及SCR家族激酶均有抑制作用,用于治疗伊马替尼耐药或不能耐受的CML、Ph染色体阳性ALL及CML急性淋巴细胞白血病变的治疗。常用剂量为70mg,口服,每日两次。副作用包括严重骨髓抑制、全身水肿、胸腹水、心包积液、皮疹及QT间期延长。

尼罗替尼(nilotinib,AMN107)

新一代酪氨酸激酶抑制剂,对abl激酶的抑制效能为伊马替尼的30倍,可结合于非激活激酶,选择性也更强,可抑制KIT和PDGFRβ激酶,对src家族激酶无抑制活性。尼罗替尼不是ABCB1药物外排泵的底物,用于伊马替尼耐药CML及Ph染色体阳性ALL治疗,骨髓抑制常见,肝功能损伤及电解质紊乱可见,多较轻,体液潴留等副作用少见。

地西他滨(decitabine)

为阿扎胞苷的代谢物,作用机制因剂量不同而异:小剂量时抑制DNA甲基转移酶改变DNA甲基化状态,大剂量时掺入DNA链,地西他滨不能掺入RNA。临床用于MDS、AML及CLL的治疗,剂量为每天20mg/m2,静滴5天。

tipifarnib

为法尼基蛋白转移酶抑制剂,可抑制RAS信号途径,诱导细胞色素C释放及caspase激活而导致细胞凋亡增加,同时有抑制细胞增殖及细胞周期阻滞作用。该药用于复发难治及老年AML及MDS治疗,常用剂量为600mg,口服,每天两次。Ⅱ期临床试验示老年AML患者总反应率23%,CR 14%。中位OS 5. 3个月,获CR者中位OS 18. 3个月;难治复发AML者CR率4%,中位生存期87天,获CR及CRp者中位生存期369天。Ⅲ期临床试验示不能或不愿接受强烈化疗AML患者的CR 率8%,中位生存期107天。MDS的治疗剂量为200~600mg,口服,每天两次。OR 11%~32%,CR 7%~15%,中位CR期11. 7个月。

该药的主要毒副作用包括骨髓抑制、皮疹、恶心、便秘、腹泻、骨痛、视觉改变、胆红素升高和肌酐升高,乏力及意识模糊罕见。

vorinostat(zolinza)

为氧肟酸盐类组蛋白脱乙酰化酶(HDAC)抑制剂,为首个批准用于临床的HDAC抑制剂,对Ⅰ类(HDAC1、2和3)及Ⅱ类HDAC酶(HDAC6)均有抑制作用,可抑制组蛋白及转录因子上赖氨酸残基上乙酰基的移除,致使染色质开放及基因表达增加,表达产物促进细胞分化、细胞周期阻滞和诱导凋亡。本药用于难治性皮肤T细胞淋巴瘤治疗,MM及白血病的治疗临床试验正在进行中。常用剂量为300~400mg,口服。副作用包括乏力、恶心、呕吐、腹泻、肌肉痉挛、食欲下降和血小板减少,严重者可出现肺栓塞及贫血。

(周春林 王建祥)

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