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白细胞介素(白介素)

白介素   白细胞
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在对免疫应答的研究过程中,在丝裂原刺激的细胞培养上清中发现了许多具有生物活性的分子,研究者各以自己测得的活性进行命名,十几年报道了近百种因子。后来借助分子生物学技术进行比较研究发现,以往许多以生物活性命名的因子实际上是具有多效性的同一物质。为了避免命名的混乱,1979年第二届国际淋巴因子专题会议将免疫应答过程中白细胞间相互作用的细胞因子统一命名为白细胞介素(interleukin,IL),在名称后加阿拉伯数字编号以示区别,例如IL-1、IL-2……,新确定的因子依次命名。只有克隆化的基因、明确产物的性质和活性才能得到国际会议的认可。现在得到承认的成员已达27个。

白细胞介素是非常重要的细胞因子家族,它们在免疫细胞的成熟、活化、增殖和免疫调节等一系列过程中均发挥重要作用。此外,它们还参与机体的多种生理及病理反应。本节将按如下类别将27种白介素进行分组介绍:单核巨噬细胞来源的白介素;介导细胞毒免疫、体液免疫、细胞免疫或过敏免疫的白介素;具有免疫抑制作用的白介素。

抗原提呈细胞产生的白介素

来源于单核巨噬细胞和其他抗原提呈细胞(APC)的白介素,可有效促进细胞浸润和对周围组织的炎症损伤。APC在摄取抗原,加工并提呈给T辅助淋巴细胞过程中可能会引起这类白介素产生。在天然免疫系统中,单核细胞借其表面的模式识别受体识别病原体组分也会产生这类白介素。单核细胞的这些受体,如LPS受体,赋予免疫系统区分病原体和非病原体蛋白的能力。由单核细胞产生的白介素主要有:IL-1、IL-6、IL-8、IL-12、IL-15、IL-18、IL-23和IL-27。

IL-1

IL-1家族有四个成员:IL-1α、IL-1β、IL-1受体拮抗剂IL-1ra和IL-18。IL-1α和IL-1β具有相似的生物学活性,IL-1α、IL-1β和IL-1ra与两个IL-1受体(IL-1R)的亲和力相同。IL-1通过Ⅰ型受体发挥作用。Ⅰ型受体与Ⅱ型受体不同,Ⅱ型受体表达于B细胞、中性粒细胞和骨髓细胞,且胞内区很短。这些无活性的Ⅱ型受体对IL-1的捕获和阻断会起抗炎作用,因此有时被称为诱捕受体。IL-1ra可结合Ⅰ型受体(前炎症)IL-1R但不转导生物学活性,因此起因子拮抗剂作用。IL-1主要由单核巨噬细胞表达,也表达于内皮细胞、角化细胞、滑液细胞、成骨细胞、中性粒细胞及很多其他细胞。很多诱导剂可刺激IL-1的产生,如内毒素、其他细胞因子、微生物和抗原。IL-1α、IL-1β和IL-18均先生成无活性的前体,IL-1和IL-18的有效分泌均需经过IL-1转化酶(ICE)或称caspase-1的水解。

IL-1最重要的生物学功能是通过刺激IL-2和IL-2受体产生而激活T淋巴细胞。在无IL-1情况下免疫反应减低,出现免疫耐受。IL-1促进B细胞增殖和抗体产生。免疫反应过程中IL-1的产生会引发一系列变化引起病理反应。IL-1与中枢神经系统作用会引起发烧、疲倦、嗜睡和食欲减退。IL-1与肝细胞相互作用抑制某些管家蛋白(如白蛋白)的产生,并刺激急性期肽的合成(如淀粉样肽、C-反应肽和补体)。IL-1通过上调ICAM-1、VCAM-1和E-选择素,刺激白细胞对内皮细胞的黏附。IL-1与脓毒性休克血压过低,以及多种炎症和自身免疫疾病的发生、发展有关,这些疾病包括:关节——类风湿性关节炎(RA)和骨软骨炎(OA);肺——慢性阻塞性肺炎(COPD)和哮喘;肠道——炎症性肠道病,包括Crohn病(CD)和溃疡性结肠炎(UC);心血管系统——动脉硬化症;以及中枢神经系统疾病如多发性硬化症(MS)。

炎症过程产生IL-1ra,很多细胞因子如IL-4、IL-6和IL-13可上调其表达。在炎症的自然过程中IL-1ra的产生可能有助于减轻IL-1的副反应。IL-1ra已被批准用于治疗RA以及其他炎症疾病的Ⅱ/Ⅲ期临床试验。IL-1ra显示出明显的抗炎和关节保护作用。除IL-1ra外,其他IL-1或其受体拮抗剂如抗IL-1β抗体和可溶性IL-1受体Ⅱ也正用于炎症疾病的临床试验。

IL-6

单核巨噬细胞是IL-6的最重要来源;但是T、B淋巴细胞,成纤维细胞,内皮细胞,角化细胞,肝细胞以及骨髓细胞也产生IL-6。在IL-6的作用下,B淋巴细胞分化为成熟浆细胞并产生免疫球蛋白。IL-6还介导T细胞激活、生长和分化。IL-6的某些生物学活性与IL-1相似,如引起发热和产生急性期蛋白。IL-6是肝细胞合成急性期蛋白的最重要诱导剂。但IL-6还具有抗炎效果。IL-1和TNF可相互上调彼此表达并诱导IL-6,IL-6反过来抑制IL-1和TNF的合成,而且刺激IL-1ra产生。IL-6与多发性骨髓瘤(MM)关系极为密切。鼠骨髓瘤细胞系5TGM1表达的α(4)β(1)整合素与鼠基质细胞系ST2表达血管细胞黏附分子(VCAM-1)相互作用,可使两类细胞在体外培养时直接接触。基质细胞旁分泌的细胞因子IL-6、IL-1、TNF或甲状旁腺激素相关肽,可增加骨髓瘤细胞系的溶骨活性。此外,MM患者骨髓瘤细胞和浆细胞表达并分泌VEGF,通过与骨髓基质细胞上的受体FLK-1/KDR的相互作用使IL-6分泌增加,而且具有时间和剂量依赖性。IL-6反过来又刺激骨髓瘤细胞表达并分泌VEGF。在MM中VEGF与新生血管的形成密切相关,而骨髓新生血管形成与疾病进展相关。同时基质细胞所分泌的IL-6也可刺激骨髓瘤细胞生长,并抑制浆细胞的凋亡。这样就构成了由VEGF和IL-6引发的骨髓瘤细胞与骨髓基质细胞之间的旁分泌环路。IL-6的异常高表达还与多种慢性炎症以及自身免疫病有关,如2型糖尿病、类风湿性关节炎、Castleman病、青少年特发性关节炎以及Crohn病。2型糖尿病,尤其是伴X代谢综合征者与IL-6及急性期反应物有关;IL-6的增高使肝细胞处于应激状态而大量分泌急性期蛋白,使纤维蛋白原和C反应蛋白等增加,纤维蛋白原的增加使血黏度增加,易于发生血栓;而急性期反应激活亦加重了糖尿病的发展。IL-6还通过与胰岛素的相互作用影响2型糖尿病的发生。IL-6在正常情况下是使胰岛行使功能的促进因子,在病理状态下是损伤因子。在糖尿病早期,IL-6增加促进胰岛素分泌导致高胰岛素血症,当IL-6增加到一定程度,则胰岛素的分泌抑制,且对β细胞产生损害,进一步加重了糖尿病的发生。另外,由于IL-6与瘦素(leptin)竞争结合位点,使leptin无法发挥抑制胰岛素分泌的作用,造成高胰岛素血症和胰岛素抵抗综合征,最终导致糖尿病。

由于IL-6及其受体的异常表达与临床诸多疾病的发生和发展密切相关,因此,研制IL-6及其受体拮抗剂有重要的临床意义。人IL-6及其受体拮抗剂的研究主要集中在两个方面:单克隆抗体和突变体。针对人IL-6和人IL-6R的活性区域构建的单克隆抗体,对于临床治疗多发性骨髓瘤显示出了很好的短期疗效;根据与生长激素(GH)及其受体复合物GH(GHbp)2的结构对比,推测IL-6和IL-6Rα的活性位点,结合定点突变技术,设计IL-6突变体、IL-6R突变体和IL-6突变体——IL-6Rα融合蛋白,它们对天然IL-6的生物活性显示出明显的拮抗作用。

IL-12、-23、-27和-18

IL-12主要来源于单核巨噬细胞,B细胞、树突状细胞、朗格汉斯细胞、多形核中性粒细胞和肥大细胞也产生IL-12。IL-12是异二聚体蛋白,其p40亚基与IL-6的可溶性受体同源,p35与IL-6同源。p40的同源二聚体和单体可结合IL-12R但不转导激活信号,因此起IL-12拮抗剂作用。IL-12诱导NK细胞增殖,增强其细胞毒作用和细胞因子产生。IL-12是连接早期非特异免疫和继发的抗原特异性免疫反应的桥梁。IL-12本身并非Ⅰ型辅助性T细胞(Th1)细胞因子,但却可诱导初始Th(Th0)细胞分化为Th1细胞,并产生Ⅰ型细胞因子如IL-2、IFN-γ和淋巴毒素(LT)等,促进细胞免疫,由此衍生出强大的抗肿瘤和免疫调节、造血调控等的功能。重组IL-12(rIL-12)在动物试验和Ⅰ期临床试验中有良好的抗瘤作用,但Ⅱ期临床试验的病人中出现大量消化道出血、哮喘和肝功损害等副作用,甚至死亡。调查认为,rIL-12使得循环中IFN-γ升高,直接导致了毒副反应。使用IL-12的基因疫苗可以调和这对矛盾,它通过诱发局部高水平的IFN-γ,激发原位免疫杀伤肿瘤。尽管,循环中IL-12和IFN-γ水平较低,副作用大大降低,但仍具有系统的抗瘤作用。

IL-12抗肿瘤的机制包括:

  1. 独立或协同IL-2激活LAK和CTL细胞;
  2. 直接激活NK细胞,并增加NK细胞内的颗粒酶和穿孔素的合成和释放,激活NK细胞的CD28依赖和不依赖的杀伤途径;
  3. 诱导IL-2、IFN-γ和TNF等细胞因子的产生;
  4. 提高T 和NK细胞的IL-2受体α(IL-2R-α)和TNF受体水平;
  5. 上调肿瘤细胞表面共刺激分子B7的表达;
  6. 诱导IFN-γ、IP-10(IFN-inducible protein 10)和Meg蛋白等生成,抑制肿瘤血管生成;
  7. 上调钙黏着素(E-cadherin)和血管细胞黏附分子-1(VCAM-1)水平,防止肿瘤转移;
  8. 促使巨噬细胞内的一氧化氮(NO)增加,增强其杀伤能力。

IL-23是新发现的异二聚体细胞因子,与IL-12共用p40亚基,其另一个亚基p19与IL-12 p35同源。IL-23受体与IL-12也有一个共用亚基。IL-23由单核细胞和激活的树突状细胞表达。与IL-12和IL-18相似,IL-23也是IFN-γ的强诱导剂,因此参与Th1淋巴细胞的分化。与IL-12不同,IL-23主要促进记忆CD4+T细胞增殖。因此,IL-23通过促进Th1记忆细胞的增殖和细胞因子的产生来支持细胞免疫,这也许可以解释为什么缺少p40亚单位不能清除Francisella等病原菌引起的细胞内感染。IL-12 和IL-23对骨髓APC的效应既有共同点又有差异。两种细胞因子均可作用于骨髓的APC,包括DC和巨噬细胞。IL-23可结合mDC以剂量依赖的方式促进IFN-γ的产生,但低于IL-12的水平,而IL-12和IL-23均能上调DC中IL-12的产生并达到同等的水平。

IL-12一直被认为是脑自身免疫反应的主要细胞因子,但是最新研究发现起关键作用的是IL-23而不是IL-12。误解IL-12的生物学作用是因为,通常以检测IL-12 p40证明IL-12的产生,并用p40中和抗体验证IL-12的生物学作用。由于p19也可与p40结合形成IL-23,单纯检测或中和p40混淆了两种细胞因子的作用。因此,近年对IL-23和IL-12表达和功能的对比研究格外引人重视。

IL-23与自身免疫病的关系较为密切。IL-23在实验性脑脊髓炎(EAE)中起关键作用,而相反IL-12介导保护作用避免自身免疫炎症的发生。IL-23 p19-/-小鼠不发生EAE。由于EAE是多发性硬化的实验模型,用药物阻断IL-23可能为这类病人提供了新的治疗策略。

IL-23有致前炎症状态作用,可能通过诱导朗格汉斯细胞(Langerhans cells,LC)数量的增加引起皮肤免疫反应,这也许是皮肤自身免疫反应中一个重要机制。Kopp等人构建了IL-12 p40转基因(transgenic,TG)小鼠,通过TG p40和内源性p19共分泌使基底层角化细胞组成性表达IL-23(p19/p40)。发现p40 TG小鼠成熟表型的LC数量增多。他们给对照组反复注射rIL-23,引起与p40 TG小鼠相似的炎症性皮肤病变。随后他们应用一个异源皮肤移植模型研究IL-23是否调节体内皮肤免疫反应。结果显示异源受体排斥K14(keratin14)/p40供体有加速趋势。

同样,IL-23在关节自身免疫炎症中,也是一个必需的促进因子,而IL-12可能是自身免疫炎症的保护因子。靶向缺失IL-23(p19-/-)小鼠,不出现临床症状,并能完全对抗关节和骨组织病理进展,这种对抗作用与产生IL-17的CD4+T细胞缺乏相关。而在缺少IL-12情况下,产生IL-17的CD4+T细胞增殖,自身抗体产生增加,前炎性细胞因子TNF、IL-1β、IL-6和IL-17表达增高或延长,可能使疾病更严重。IL-23和IL-17的相互作用可能是一个关键的免疫途径,并可能通过IL-12诱导的IFN-γ途径潜在调节。

IL-23具有抗肿瘤和抗转移活性,与IL-12的抗肿瘤机制不同。转染IL-23的肿瘤细胞上清IFN-γ水平较低,而IL-12上清强烈刺激IFN-γ分泌。由于IL-12刺激产生的IFN-γ能引起严重的副作用,影响了其在临床抗肿瘤方面的应用,因此IL-23可能存在着更广阔的应用前景。

IL-27也是一个异二聚体,包括与IL-12的p40亚基同源的EBi3(EB病毒诱导基因-3)和与IL-12 的p35亚基同源的p28两个亚基,它们在抗原呈递细胞(APC)上有较高水平的表达。IL-27的受体是细胞因子Ⅰ类受体中的一个新成员WSX-l/TCCR。已知IL-27主要有3种生理功能:①当外源病菌侵入人体后,IL-12刺激原初CD4+T细胞产生IFN-γ。IL-27能协同IL-12来调节原初T细胞产生INF-γ。同时,IL-27也能增强NK细胞中IFN-γ的表达,以产生更强的T细胞免疫反应。②起初发现用脂多糖刺激抗原呈递细胞能提高IL-27的表达上升。现在证实IL-27是活化抗原呈递细胞的早期产物。它能特异性作用于原初CD4+T细胞,促进原初T细胞的增殖,而对记忆性T细胞不起作用。这种增殖反应依赖于TCR/CD3的活化,并能被CD28和IL-12所增强。③IL-27的生物学作用提示它可能是一个有效的免疫佐剂。最新研究证实,IL-27在小鼠结肠癌肿瘤模型中显示出强大的抗肿瘤活性,不仅诱导特异性抗肿瘤反应,而且产生长期免疫记忆。

尽管从结构上IL-18属IL-1家族,但从功能上却与IL-12家族关系更为密切。IL-18最初发现于肝脏,肺组织、胰腺、肾脏和骨骼肌也产生IL-18,但淋巴细胞或NK细胞不产生IL-18。与IL-1相似,IL-18的分泌和激活也需要特异性转化酶(ICE)的作用。与大多数其他细胞因子不同,IL-18是组成性表达的,有活性的IL-18的释放受ICE的调节。与IL-1相比,IL-18的作用更接近IL-12。IL-18受体为异二聚体。IL-12可上调IL-18R表达,因此IL-12和IL-18协同促进IFN-γ释放。可溶性IL-18受体没有信号区,因此可作为因子拮抗剂而具抗炎作用。IL-18对多种细胞尤其是免疫细胞具有多向性作用,如诱导免疫细胞产生IFN-γ、增强NK细胞和CTL细胞活性、促进IL-2介导的T细胞增殖、增强Th1单克隆和富集的多克隆T细胞产生Th1类细胞因子、促进Fas配体(FasL)在T细胞表面的表达以及增强Fas介导的细胞毒作用。IL-18的许多作用与IL-12相似,在某方面作用甚至更强,因此被认为是一种潜力极大的增强机体抗肿瘤免疫能力的细胞因子。IL-18的抗肿瘤作用机制主要为通过促进IL-10分泌,增加肿瘤细胞对NK细胞的敏感性;促进NK细胞增殖,活化NK和CTL细胞。

除了抗肿瘤作用外,IL-18还与真菌性疾病、自身免疫性、变态反应性疾病及急性重型肝炎有关。IL-18可诱发免疫细胞产生IFN-γ,IFN-γ和IL-18共同作用可刺激巨噬细胞产生诱导型一氧化氮合成酶(inducible nitric oxide synthase,INOS),作用于L精氨酸生成NO,增强巨噬细胞NO依赖的抗真菌能力。Yoshimoto等报道,IL-18和IL-12联合应用能诱导CD40单克隆抗体激活的B淋巴细胞产生IFN-γ。IFN-γ可阻止Th2细胞合成IL-4,从而对IL-4依赖性的IgE的生成产生抑制作用,这为变态反应性疾病的治疗提供了一种新途径。

IL-15

IL-15的生物学活性与IL-2相似,IL-15受体除与IL-2共用其β和γ链外还有独特的α链,这一区别决定了IL-15与IL-2功能的不同点。单核巨噬细胞、上皮细胞、成纤维细胞和胎盘产生IL-15;而IL-2最主要的来源——激活的T细胞不产生IL-15。与IL-2相似,IL-15是T细胞生长因子,并能趋化T淋巴细胞和分化的NK细胞,刺激B细胞生长和分化。单核巨噬细胞借IL-15调控T细胞和NK细胞的增殖和功能,其调控方式与T细胞来源的IL-2相似。

IL-15与IL-2虽然在一级结构上同源性很低,但经过结构建模,发现IL-15与IL-2在三级结构上很相似,都属于4-螺旋的造血因子家族,这是其结合相同受体亚基并具有相同的生物活性的分子基础。IL-15是迄今为止发现的唯一一个与IL-2共用β亚基的因子,又因为它与IL-2有许多相同的功能,因而IL-15的功能研究受到很大的重视。在HIV感染病人血液中IL-2参与两种方式的细胞增殖:一种是由丝裂原导致的T细胞自发增殖,一种是由抗原诱导的T细胞增殖。自发T细胞增殖会诱发整合于T细胞中的HIV的表达,这对于白细胞水平已降低的AIDS病人来说很不利。而IL-15仅参与抗原诱导的T细胞增殖,故在这点上可能会优于IL-2。

IL-15的体外研究表明,它可以针对已知肿瘤靶细胞诱导正常人外周血CTL和LAK活性,也可以诱导黑色素瘤病人的外周血LAK活性,从而非MHC限制地杀伤瘤细胞。IL-15分布广泛,对多种细胞有作用,进一步的工作可能集中于IL-15胞内信号传递途径及其可能具有的生物学活性。由于IL-15可能诱导外周血LAK活性,提高CTL活性,故对肿瘤的治疗和抗感染可望发挥一定作用。

在某些炎症疾病中发现有IL-15的异常表达,如类风湿性关节炎、银屑病和肺炎症疾病。近年研究发现,在银屑病和糖尿病模型中IL-15可作为一个有效的治疗靶点。

细胞毒免疫

抗病毒和抗肿瘤免疫反应主要由CD8+细胞毒淋巴细胞和NK细胞介导。激活细胞毒免疫的白介素包括IL-2、IL-11、IL-4、IL-5、IL-6、IL-7、IL-10、IL-12 和IL-15。这里仅介绍IL-11,其他白介素另行分组介绍。

最初发现IL-11可刺激造血前体细胞,参与骨髓淋巴系发育并与其他细胞因子协同促进红细胞、血小板和肥大细胞产生。IL-11刺激产生急性期蛋白,是结缔组织细胞如成纤维细胞的重要刺激因子。重症哮喘患者有IL-11表达表明IL-11参与哮喘发病。

近年的一些研究资料表明,IL-11对肠黏膜损伤具有明显的防治作用,初步显示IL-11在肠黏膜损伤防治的临床方面具有潜在的应用价值。肠黏膜由于其快速增殖和不断自我更新的特点,化疗药物、射线和烧伤等因素极易引起肠黏膜损伤,破坏肠黏膜的正常屏障功能,导致肠源性感染机会增加。IL-11可显著提高接受放化疗联合处理小鼠的存活率,这一作用与IL-11促进肠上皮细胞增殖,加快肠黏膜损伤修复进程,降低肠源性感染有关。IL-11可显著促进烧伤小鼠肠黏膜损伤的恢复进程,降低细菌转位发生率,从而提高烧伤小鼠的存活率。IL-11对正常的肠上皮细胞增殖起抑制作用,而对受损伤的肠上皮细胞增殖起促进作用,这种相反作用的确切机制尚待进一步研究。

体液免疫

至少有两种白介素参与骨髓中B淋巴细胞的成熟,即IL-7和IL-11。骨髓基质细胞和胸腺产生的IL-7,通过与淋巴系祖细胞相互作用对B和T淋巴细胞的发育至关重要。IL-7刺激细胞毒T细胞和NK细胞的增殖和分化,并刺激单核巨噬细胞的抗肿瘤活性。

B细胞出骨髓后,其同型转换、成熟B细胞激活成为能分泌免疫球蛋白的B细胞,以及最终分化成为浆细胞等过程,均受IL-7调控。能触发同型转换的白介素包括IL-4和IL-13,这两种白介素诱导的IgE同型抗体和TGF-β进一步触发IgA和IL-10,刺激IgG4的产生。其他影响B细胞成熟的白介素包括IL-1、IL-2、IL-5、IL-6、IL-12、IL-15和IL-21。

细胞免疫

IL-2

在IL-1和IL-6提供辅助信号以及共刺激分子B7(CD80或CD86)与CD28相互作用下,抗原对T细胞的刺激可同时诱导产生IL-2和高亲和力IL-2R。分泌的IL-2与这些IL-2R阳性T细胞的结合,可诱导T细胞的克隆性增殖。T细胞增殖需要IL-2 和IL-2R的同时表达,可保证免疫反应中只有抗原特异性T细胞被激活。除了作为T细胞生长因子,IL-2还参与激活NK、B、细胞毒T细胞和巨噬细胞。

由于IL-2能诱导和增强细胞毒活性,目前应用IL-2治疗某些疾病,特别是对肿瘤治疗的研究得到了广泛开展,单独使用IL-2或与LAK细胞等联合使用治疗肿瘤取得了一定的疗效;还可望用于病毒感染、免疫缺陷病及自身免疫病的治疗。

但IL-2的副作用也日益引起人们的注意:最常见和最严重的是毛细血管渗漏综合征,使患者不得不终止治疗。IL-2的副作用常与IL-2的剂量及用药时间相关,停止用药后症状多迅速减轻或消失。IL-2引起副作用的机制是多方面的,但主要是间接性的,即IL-2诱导产生的某些因子或杀伤性细胞起着重要作用;现已知LAK细胞可通过溶解血管内组织而导致多种副作用。

IL-21

IL-21是新发现的白介素,主要由激活的T细胞产生,与IL-2和IL-15均有同源性。IL-21受体表达于激活的B、T和NK细胞。IL-21与IL-2和IL-15有很多相似的生物学活性,包括激活NK细胞和促进B、T细胞增殖。IL-21对NK细胞的作用具有双效性。IL-21刺激人外周血NK细胞后可增强其杀伤细胞活力,单独或与IL-15及Flt3L协同均可刺激CD34+HPC发育成表达CD16分子的成熟NK细胞,促进骨髓中NK细胞的增殖、分化及细胞杀伤活性,并激活已活化NK细胞的细胞毒活性。另一方面,IL-21可抑制IL-15介导的幼年鼠NK细胞的迁移,但不能刺激小鼠外周血NK细胞产生细胞毒活性。IL-21对外周B细胞的作用随刺激物不同而改变。在与抗IgM和脂多糖结合IL-4共刺激时,IL-21可抑制B细胞增殖;而与活化的抗CD40抗体共孵育后,IL-21可显著增强B细胞的有丝分裂,从而显示IL-21是通过T/B细胞交互作用后增强B细胞功能的。IL-21可通过与抗CD3单抗共刺激及IL-21自分泌作用诱导T细胞增殖,在无抗CD3单抗刺激时,IL-2、IL-7和IL-15能与IL-21协同刺激外周T细胞增殖。IL-21除可增强初始免疫应答,在Th1细胞应答中发挥重要作用外,还可调节记忆T细胞的功能。实验证明,IL-21刺激可以诱导HEPG2细胞产生多种肝急性期反应物,包括SAA、α-1抗凝乳蛋白酶和触珠蛋白等。表明IL-21参与了机体炎症反应。推测在炎症反应中,激活的T细胞大量分泌IL-21,它作用于肝细胞上某种特异性受体,通过STAT3相关的一系列信号途径启动了肝急性期反应。

IL-16和IL-17

由T辅助淋巴细胞产生并介导细胞免疫的白介素还有IL-16和IL-17。IL-16可趋化CD4+淋巴细胞、嗜酸性粒细胞和单核细胞。TNF-α、TGF-β、IL-4、IL-9、IL-13和组氨可上调其产生。近年来,研究认为,哮喘的病因主要为气道内大量CD4+细胞浸润导致的气道炎症。IL-16不但直接引起CD4+细胞在气道内聚集,还可作为生长因子刺激CD4+细胞从G0到G1期分化,促进它的增殖,诱导CD4+细胞IL-2R和MHCⅡ表达;从而驱动CD4+细胞对IL-2的应答,使其活化;释放多种细胞因子如IL-4和IL-5等在哮喘炎症反应发生、发展过程中发挥重要作用。使用抗IL-16抗体治疗哮喘小鼠,成功地抑制了气道高反应的发生,同时发现抗IL-16单抗能明显抑制局部CD4+T细胞和巨噬细胞等细胞的浸润聚集,从而为哮喘治疗提供了一个新的靶目标。

IL-17主要由激活的记忆T细胞(CD4+ CD45RO+)和嗜酸性粒细胞产生。IL-17激活巨噬细胞、成纤维细胞和基质细胞使其表达ICAM-1,分泌细胞因子IL-6、IL-8、IL-11、G-CSF、前列腺素E2和一氧化氮。哮喘患者IL-17表达升高。IL-17可激活成纤维细胞表明其在气道重塑中起作用。

过敏免疫

T细胞激活的一种可能的结果是发生过敏免疫。哮喘的很多独特的特点受白介素调节,如IgE的调控、嗜酸性粒细胞增多和肥大细胞增殖。

IgE的调控

一、IL-4

针对过敏原产生的过量IgE引起过敏症。IgE主要由IL-4和IL-13调节。除了T辅助淋巴细胞外,IL-4还来源于嗜酸性粒细胞、嗜碱性粒细胞和肥大细胞。在嗜酸性粒细胞和肥大细胞,IL-4以颗粒相关肽的形式存在,在过敏炎症反应中可快速释放。IL-4刺激B细胞表达的MHCⅡ类分子、B7、CD40、表面IgM和低亲和性IgE受体(CD23),因此促进B细胞的抗原提呈能力。IL-4诱导免疫球蛋白从IgM到IgE的同型转换。其他B细胞激活因子如IL-2、IL-5、IL-6和IL-9与IL-4协同促进IgE的分泌增加。哮喘病人血清、支气管小泡灌洗液、肺组织,以及过敏性鼻炎患者鼻息肉组织和鼻黏膜中均发现IL-4。

除对B细胞起作用外,IL-4还影响T淋巴细胞的生长、分化和存活,并参与过敏性炎症反应。后文将介绍IL-4使原初T辅助细胞向Th2分化。并通过抑制T淋巴细胞凋亡维持过敏免疫反应。由于Th2细胞产生IL-4,皮质类固醇药物对这类细胞效果不佳。

IL-4的其他作用还包括促进巨噬细胞MHC分子和低亲和力IgE受体的表达。尽管对单核细胞具前炎症作用,IL-4下调抗体依赖细胞细胞毒(ADCC),抑制Fc受体表达,抑制向巨噬细胞的分化,下调一氧化氮、IL-1、IL-6和TNF-α的产生。IL-4在过敏性炎症中的另一重要作用是诱导内皮细胞表达VCAM-1,从而促进内皮细胞与T细胞、嗜酸性粒细胞、嗜碱性粒细胞和单核细胞的黏附,此为过敏反应的特征。肥大细胞表达IL-4而非IL-13受体,刺激IgE受体的表达。IL-4在过敏性炎症中的另一重要作用是诱导肥大细胞表达白三烯C4(LTC4)合成酶,进而产生半胱氨酸白三烯。IL-4刺激黏液素的产生,并与哮喘患者气道产生过量黏液有关。功能性IL-4受体是由IL-4Rα1与IL-13Rα1组成的异二聚体。IL-13和IL-4共用IL-4Rα1可以解释为什么这两种细胞因子有很多相似的生物学活性。

二、IL -13

IL-13与IL-4同源,其对单核巨噬细胞、内皮细胞、上皮细胞和B细胞的作用与IL-4相似。IL-13诱导IgE的同型转换和VCAM-1的表达。有功能的IL-13受体是由IL-4Rα和一个独特的IL-13Rα1的异二聚体。IL-13Rα有两条链,其中IL-13Rα1是其中的活性链,而IL-13Rα2缺乏与Janus激酶结合的模体,可能是一个抑制性受体。IL-13Rα1的表达谱比IL-4R局限,包括内皮细胞、B细胞、单核巨噬细胞和嗜碱性粒细胞,但T细胞和肥大细胞不表达。IL-13和IL-4受体表达的区别,可以解释为什么IL-4可以诱导Th2淋巴细胞分化和肥大细胞激活,而IL-13不能。但是,IL-13因子表达较IL-4更为广泛,包括Th1样淋巴细胞以及过敏炎症组织。IL-13过表达小鼠出现嗜酸性粒细胞性炎症、黏液过度分泌、气道纤维化和非特异性气道过度反应(AHR)。

三、I L-9

是肥大细胞生长因子,通过刺激肥大细胞产生蛋白酶和IgE高亲和力受体α链参与肥大细胞介导的过敏反应。IL-9促进抗原特异性T细胞的生长和存活。IL-9来源于嗜酸性粒细胞和Th2样淋巴细胞。Th2细胞选择性产生IL-9,表明IL-9在过敏反应中起作用。IL-9在过敏性炎症中的作用还包括诱导CCL11(eotaxin)、IL-5受体和趋化因子受体4的表达。其与IL-4协同促进IgE产生,与IL-5协同促进嗜酸性粒细胞的产生。

四、I L-25

是最近发现的细胞因子,通过刺激IL-4和IL-13的产生促进IgE的分泌。与IL-4、IL-5 和IL-9相似,IL-25也来源于Th2淋巴细胞。IL-25刺激非淋巴类辅助细胞分泌IL-4、IL-5和IL-13。小鼠腹腔注射IL-25促进IL-4和IL-13的产生并与IgE产生增加有关。IL-25通过刺激IL-5引起血液嗜酸性粒细胞增多,给予IL-25的小鼠出现嗜酸性粒细胞性炎症。

鼻内给予表达IL-25的腺病毒或IL-25蛋白,可引起肺IL-4、IL-5、IL-13和嗜酸性粒细胞活化趋化因子的产生,并在支气管肺泡灌洗和肺组织出现显著的嗜酸性粒细胞增多。小鼠鼻内给予IL-25还会出现上皮细胞增生,黏液分泌增多和气道高反应性。在曲霉菌和钩虫感染的肺和肠道可检测到IL-25基因表达。IL-25诱导的嗜酸性粒细胞增多需要IL-5 和IL-13,但不需要IL-4或T细胞。给予IL-25后,表达IL-5的细胞为CD45R/B220(+),Thy-1(+/-),但为NK1. 1(-)、Ly-6G(GR-1)(-)、CD4(-)、CD3 (-)和c-kit(-)。上述结果表明体内存在一个以前未鉴定的细胞亚群,可通过对IL-25发生反应而启动Th2样反应。IL-25通过诱导产生IL-4、IL-5、IL-13和嗜酸细胞活化趋化因子参与过敏性疾病的发生、发展。

嗜酸性粒细胞增多

过敏性疾病的另一特点是循环中激活的嗜酸性粒细胞数增多。

一、I L-5

是最重要的嗜酸性粒细胞因子,IL-5转基因小鼠出现嗜酸性粒细胞增多。除了刺激嗜酸性粒细胞产生,IL-5可趋化并激活嗜酸性粒细胞,增强细胞毒作用。IL-5促进嗜酸性粒细胞增多的另一机制,是其可增强嗜酸性粒细胞对趋化因子和αdβ2整合素的反应性,从而促进它们与表达VCAM-1的内皮细胞的黏附。IL-5可通过阻断凋亡延长嗜酸性粒细胞生存。人类给予IL-5会引起黏膜嗜酸性粒细胞增多和支气管过度反应。IL-5的其他功能包括促进细胞毒T淋巴细胞成熟和嗜碱性粒细胞分化。除T辅助淋巴细胞外,肥大细胞和嗜酸性粒细胞本身也产生IL-5。IL-5受体是由IL-5Rα和β链组成的异二聚体。

二、IL -3

除IL-5外,IL-3可通过延长嗜酸性粒细胞存活和激活嗜酸性粒细胞,使参与过敏性炎症中的嗜酸性粒细胞增多。IL-3是很多造血前体细胞的重要生长因子,包括树突状细胞、红细胞、粒细胞(特别是嗜碱性粒细胞)、巨噬细胞、肥大细胞和淋巴类细胞。IL-3主要来源于T淋巴细胞,但在过敏性炎症中嗜酸性粒细胞和肥大细胞也产生IL-3。

肥大细胞增殖与活化

过敏疾病中肥大细胞数增多并伴有IgE水平升高和嗜酸性粒细胞增多,这个过程是T细胞依赖的。白细胞介素中IL-3、IL-5、IL-6、IL-9、IL-10和IL-11可促进肥大细胞增殖。

抗炎性白介素

很多白介素可刺激细胞毒、细胞免疫、体液免疫和过敏性炎症,另一些白介素主要起抗炎作用,这类因子除前文提到的IL-1ra外,还主要包括IL-10家族成员。

IL-10由Th1、Th2淋巴细胞,细胞毒T细胞,B细胞,肥大细胞和单核巨噬细胞产生。IL-10抑制Th1淋巴细胞产生IFN-γ和IL-2;还抑制Th2细胞产生IL-4和IL-5;单核巨噬细胞产生IL-1β、IL-6、IL-8、IL-12和TNF-α;NK细胞产生IFN-γ和TNF-α。此外,IL-10抑制单核细胞MHCⅡ类分子、CD23、ICAM-1和B7的表达。抑制B7表达使抗原提呈细胞无法提供T辅助细胞激活所需的辅助信号。IL-10抑制辅助功能的结果是抑制Th1和Th2细胞因子的产生。正常人呼吸道抗原提呈细胞组成性表达IL-10,在诱导和维持对过敏原以及无害悬浮微粒的免疫耐受中起关键作用。与之相反,过敏气道IL-10表达降低有助于炎性环境的形成,与哮喘和过敏性鼻炎相关。IL-10抑制嗜酸性粒细胞存活和IL-4诱导的IgE的产生,进一步表明IL-10在人类过敏性疾病中起调节作用。与这些抑制作用不同,IL-10对B淋巴细胞起激活因子作用,刺激B细胞增殖和Ig分泌。IL-10促进IgG4同型转换,是细胞毒T细胞的生长因子。因此,IL-10抑制与细胞免疫和过敏性炎症有关的细胞因子,而刺激体液和细胞毒免疫反应。炎症刺激物诱导TNF-α的产生,TNF-α和其他细胞因子刺激IL-10分泌,而IL-10反过来抑制TNF-α的合成,显示机体的自稳机制。

IL-10具有很强的抗炎症作用,由于它可以抑制IL-2、IL-1β、IFN-γ和TNF-α等的合成及其活性,又对抗炎症物质如IL-1Ra具有正向调节作用,因此目前普遍认为IL-10在许多病理情况下可能是一种有效的抗炎症物质。目前,IL-10和IL-4综合疗法已应用于临床,证实对类风湿性关节炎患者有效。此外,IL-10还可抑制T细胞亚群细胞因子,因此IL-10可延长同种移植物的存活时间,治疗由各种T细胞介导的自身免疫性疾病,如1型糖尿病和多发性硬化症。

IL-19是IL-10家族成员,其诱导表达机制与IL-10类似:LPS和GM-CSF均可诱导单核细胞表达IL-19,IL-13和IL-4的协同作用可加强LPS对IL-19的诱导。IL-19的诱导表达时相相对较晚,提示IL-19可能发挥某种免疫反馈抑制作用。此外,在激活的T细胞也未发现IL-19表达。这些特点均表明IL-19不仅高级结构与IL-10相似,它们可能还具有类似的功能。

另一个IL-10家族成员IL-20主要由皮肤角化细胞表达。IL-20受体有两个亚基,它们均是细胞因子Ⅱ型受体家族的孤儿受体,在人类皮肤和睾丸中高表达。关于IL-20最重要的发现是它与银屑病(俗称牛皮癣)有关。研究发现,IL-20转基因小鼠表皮增厚,且角化过度多见结痂,电镜分析显示多种表皮细胞异常增生;在多例人类银屑病病变组织中均发现有IL-20受体高表达,而在正常皮肤角化细胞中表达量较低。

IL-22来源于T淋巴细胞和肥大细胞,IL-9和LPS可诱导其表达。功能IL-22受体复合物由两条链组成,一条为IL-22独有链IL-22R1,另一条为与IL-10共有链IL-10R2。IL-22具有多种生物学活性,大鼠嗜铬细胞瘤细胞系(PC12)通常作为神经元细胞模型,对IL-22刺激产生应答,表明它在神经病理学过程中起作用。IL-22能促进Th1应答并能抑制Th2细胞产生IL-4,因此它可能用来治疗哮喘,但不能抑制IL-10对单核细胞的作用。IL-22作为肝细胞刺激因子能强烈诱导SAA、α-1抗糜蛋白酶和肝球蛋白的产生,表明它在炎症过程中起作用。

IL-10家族的第四个成员IL-24以IL-4诱导方式表达于小鼠Th2淋巴细胞。与IL-19、IL-20和IL-22相似,IL-24不能抑制单核细胞细胞因子的产生,这一家族中仅IL-10有此功能。IL-24基因是一重要的抑癌基因,如功能丧失将导致黑色素瘤生长而具侵袭性。IL-24能特异性抑制肿瘤细胞生长、诱导凋亡和阻滞细胞周期,而不影响正常细胞,而且这种凋亡的介导没有p53的参与。IL-24在肿瘤细胞中的过量表达,能下调血管内皮生长因子(VEGF)和β-转化生长因子(TGF-β)的表达水平。此外,腺病毒-IL-24能杀伤多种培养的肿瘤细胞,如黑色素瘤、多形性胶质细胞瘤、骨肉瘤、乳腺癌、宫颈癌、结肠癌、肺癌、鼻咽癌及前列腺癌细胞。IL-24除直接的抑癌作用外,还具有刺激免疫应答功能。经IL-24刺激的外周血单个核细胞IL-6、INF-α和IFN-γ有高水平的表达,同时IL-1β、IL-12和GM-CSF也有一定水平的表达。上述IL-24对Th1型细胞因子诱导分泌可被同一家族的IL-10所抑制,由此提示IL-10家族的IL-10和IL-24具有相互拮抗的功能。IL-24 和IL-10的相互作用及它们对细胞因子分泌的诱导与抑制效应构成了一个非常复杂的网络。IL-24有望开发成为一种十分理想的抗癌基因药物。

最新发现的IL-10家族成员是IL-26。从一种疱疹病毒(herpesvirus saimiri,HVS)转化的T细胞中克隆得到。后来发现IL-26除了在HVS转化的T细胞表达外,其他T细胞系也有低水平的表达,可是在B细胞、黑色素瘤细胞和成纤维细胞等血细胞来源的细胞系中都不表达IL-26。IL-26基因定位于人染色体的12q15,与IL-10家族的另一成员IL-22和IFN-γ邻近。推测IL-26为同源二聚体,这一点与IL-10相同。IL-26是作为分泌蛋白产生的,但是它的受体还没有找到,具体的生物学功能也不清楚。但从已有的数据来看,它的功能可能不是原先推测的参与HVS对T细胞的恶性转化过程。它可能参与T细胞对HVS的免疫反应。

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