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肿瘤坏死因子-α(TNF-α)

1975年,Carswell发现被细菌感染后的小鼠血清中有一种蛋白类物质可致肿瘤出血,并能抑制和杀伤体外培养的肿瘤细胞,被命名为肿瘤坏死因子(tumour necrosis factor,TNF),又叫恶病质因子(cachectin)。TNF-α是由激活的单核-巨噬细胞产生的一种具有多种生物活性的多肽细胞因子,与机体免疫反应、急性期反应及炎症反应关系密切,它可通过激活细胞因子网络系统而诱发全身炎性反应,导致血流动力学改变、心肌抑制、微血管损伤及急性肺间质损伤等。

TNF-α具有广泛的生物学活性,是主要的炎症介质,对组织破坏和修复均有作用。除对肿瘤细胞具有直接的抑制增殖和细胞坏死作用外,对其他细胞(包括心肌细胞)的生长分化也有影响,同时还有抗病毒及细菌,激活T细胞,促进IL-1、IL-2和IL-6的产生及分泌,诱发炎症反应,促进IL-2R、EGFR及主要组织相容性抗原Ⅱ类抗原(MHCⅡAg)的表达等功能,在宿主防御反应中起重要作用。

TNF-α具有双重生物学效应,在浓度较低(10-10mol/L)时,TNF-α主要作为白细胞和内皮细胞的自分泌及旁分泌的调节物,参与抵抗细菌、病毒和寄生虫的感染,促进组织修复及调节炎症反应,引起肿瘤细胞凋亡等;在高浓度(≥10-8mol/L)时,过量的TNF-α在体内的大量产生和释放则会破坏机体的免疫平衡,与其他炎症因子一起产生多种病理损伤。TNF-α对众多的组织器官产生生物学效应,提示它可能是细胞因子网络中一个重要的多功能成员,是机体维持内部自稳和抵御各种致病因子必不可少的免疫调节因子。

肿瘤细胞或肿瘤微环境产生的TNF-α,通过诱导NF-κB依赖的抗凋亡分子的表达促进肿瘤细胞存活。在石棉诱导的人类恶性间皮瘤,巨噬细胞吞噬石棉,然后释放TNF-α,TNF-α促进细胞存活并减少石棉诱导的细胞毒,增加对恶性转化易感的受到石棉损伤的间皮细胞数。TNF-α还通过刺激产生遗传损伤分子而参与肿瘤的起始,即导致DNA损伤和突变的分子,如NO和活性氧。与促进TNF-α生成有关的遗传多态性会增加罹患多发性骨髓瘤、膀胱癌、肝癌、胃癌和乳腺癌的危险,并与各种血液系统肿瘤的预后不良有关。TNF-α的其他作用还包括促进肿瘤发展,如促进肿瘤血管新生和转移。恶性疾病时,局部大剂量TNF-α破坏肿瘤血管,但慢性持续性产生的TNF-α可作为肿瘤内源性促进剂,促进肿瘤生长和扩散所必需的组织重建和基质形成。TNF-α还通过强烈抑制很多T细胞反应和激活的巨噬细胞的细胞毒作用而损坏免疫监视。

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