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细胞凋亡与耐药

传统的肿瘤治疗观念是化疗药物直接作用于核酸、微管蛋白和其他靶点杀伤肿瘤细胞。随着凋亡研究的逐步深入,这种观点不断被补充和修正,人们认识到化疗药物除通过同各自的靶点直接作用外,也可以通过诱导细胞凋亡而杀伤肿瘤细胞,因此对肿瘤细胞凋亡的抑制,可导致对多种化疗药物产生耐药性。

细胞凋亡是细胞在各种死亡信号刺激后发生的一系列瀑布式激活的主动死亡过程,而细胞凋亡的启动和传导需要多种基因及其产物的参与,在20世纪80年代发现了3个细胞凋亡调节基因:p53、bcl- 2 和c- myc。近年来研究显示:半胱氨酸蛋白水解酶(caspases)在细胞凋亡的发生中起重要作用。线粒体是介导细胞死亡的中心环节,肿瘤坏死因子受体超家族活化是细胞内级联反应的导火索,细胞内存在caspases依赖和非caspases依赖的两条信号传导通路,绝大多数凋亡刺激如FasL、肿瘤坏死因子(TNF)、紫外照射和化疗药物都是依赖caspases介导细胞凋亡;而颗粒酶B和BAX,则同时存在两种凋亡途径。

肿瘤细胞对凋亡的耐受是MDR的一个新机制,不同肿瘤细胞对化疗的敏感性差异,主要是因各种肿瘤细胞对凋亡的阈值不同,肿瘤细胞对化疗耐药的实质是药物不能活化其凋亡途径:

p53基因:p53是肿瘤中最易发生突变的抑癌基因,野生型p53蛋白是细胞内的“分子警察”,其主要功能是细胞G1阻滞和诱导细胞凋亡,当细胞受到某种药物如Vp-16、顺铂和MMC等药物或放疗作用后,造成细胞DNA的损伤,受损细胞启动共济失调毛细血管扩张突变基因(gene mutated in ataxia-telangiectasia,ATM)使p53表达增加,引起细胞G1阻滞以完成修复或进入凋亡以清除肿瘤细胞,这是化疗诱导细胞凋亡的最常见机制。因此p53的突变导致其功能丧失引起肿瘤耐药。尽管许多研究表明p53突变与肿瘤耐药有关,但也有报道在某些肿瘤细胞系中,p53突变能增加对顺铂的敏感性,这可能是由于顺铂是强耦联剂,p53突变增加了DNA损伤的不可修复性而使其敏感性增加。

bcl-2基因:bcl-2蛋白家族是细胞凋亡的重要调节因子,在人类已发现16个成员,可分为促凋亡和抗凋亡两大类,bcl-2具有抗凋亡功能,过度表达可抑制正常细胞及肿瘤细胞凋亡,是一种新的耐药因素。体外研究表明bcl-2过度表达导致对多种化疗药物耐受,最近临床研究显示bcl-2表达与白血病、淋巴瘤和前列腺癌的耐药及预后相关,然而在大肠癌、乳腺癌和非小细胞肺癌却有相反报道,这是否与未研究bcl-2磷酸化状况及其他bcl-2相关蛋白等有关,有待于进一步证实。

Fas/FasL和耐药:Fas是TNF超家族成员之一,Fas与FasL的结合可引起细胞凋亡途径的激活杀死肿瘤细胞。某些化疗药物如阿霉素作用于肿瘤细胞导致FasL表达增加,是损伤肿瘤细胞的作用机制之一,但并非所有肿瘤均有Fas高表达;缺乏Fas受体表达的肿瘤细胞则阻断Fas/FasL系统的传导,导致对凋亡的耐受。

caspases和耐药:最近研究发现在有Pgp表达的白血病耐药细胞系,对各种caspases依赖的凋亡刺激(FasL、TNF、化疗和放疗)产生耐受,而对颗粒酶B等非caspases依赖的凋亡刺激敏感,同时Pgp逆转剂能够恢复对caspases依赖凋亡的耐受,表明Pgp除经典的药物排出泵功能外,尚具有对caspases依赖的凋亡途径保护的作用。总之,大部分抗肿瘤药物引起细胞死亡是通过细胞凋亡,而促凋亡基因的缺失或抗凋亡基因的过度表达都将导致肿瘤细胞对化疗药物产生耐药性。

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