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克服肿瘤耐药的新策略

过去二十年里,国内外诸多实验室通过对药物诱导的耐药细胞株或动物模型的耐药表型研究,对MDR有了深入了解,发现了多种克服肿瘤临床耐药、提高化疗疗效的逆转剂(表1)。大量实验研究证明,体外具有逆转多药耐药作用的药物很多,除维拉帕米等钙拮抗剂外,还有钙调蛋白抑制剂、激素类药物、环孢素类、抗生素类及抗疟药等,其中有些已试用于临床,但由于严重的毒副作用限制了其临床应用。近年来通过对原有MDR逆转剂进行结构改造,提高逆转活性,降低不良反应,同时寻找新的结构类别的化合物,从而获得多种新的MDR逆转剂,极大地丰富了该领域的研究内容。其中一些如SDZPSC833 和S9788等,以其逆转的高效性、广谱性和相对低毒性,基本代表了第二代和第三代MDR逆转剂(表2)。

表1 体外有效的代表MDR第一代逆转剂

表1 体外有效的代表MDR第一代逆转剂

注:()内数据为体外有效浓度

钙拮抗剂

钙拮抗剂维拉帕米(VRP)是最早用于逆转MDR的药物,但由于严重的心血管系统毒性而限制了其临床应用。研究表明,钙拮抗剂的钙拮抗活性与其MDR逆转作用无关,而与心血管系统毒性有关,因此研制其低钙活性衍生物可能会克服这一缺点。为了寻找毒性小的MDR逆转剂,对VRP进行了10个部位的结构改造,在众多的衍生物中,右旋维拉帕米(D-VRP)及去甲维拉帕米(nor-VRP)的钙通道阻滞作用很小(D-VRP之钙通道阻滞作用仅为VRP的1/10),同时又具较低的细胞毒性和较强的MDR逆转能力,最有希望用于临床,据初步临床实验,D-VRP取得了一定疗效。二氢吡啶类化合物,其(+)构型比(-)构型异构体具有更低的钙通道亲和力和抑制能力,在此基础上合成并筛选出的化合物如S16317和S16324等,在体内外实验中表现出强效逆转作用和较高的生物利用度,而钙拮抗活性则远低于硝苯地平等。有研究报道,尼古地平的钙通道阻滞作用仅为其右旋体的1/45,但同样可与Pgp竞争,阻止药物的外排,逆转MDR;另两种二氢吡啶类化合物NIK250和PAK-104P,在体外不仅能逆转mdr1过度表达的细胞的耐药性,同时还可逆转由多药耐药性相关蛋白(MRP)介导的耐药,而VRP只能中度逆转MRP介导的MDR。这表明基于钙拮抗剂空间异构体具有不同的钙拮抗活性,而钙拮抗活性很低的异构体仍具有强效MDR逆转活性,可能会研制出有应用价值的MDR逆转剂。

表2 已经用于临床试验的多药耐药逆转剂

表2 已经用于临床试验的多药耐药逆转剂

环孢素及其衍生物

环孢素(cyclosporine A,CsA)是一强效细胞免疫抑制剂,它亦可与P-170结合,在体内外均可抑制药物从胞内外排,提高胞内药物浓度,从而对抗MDR。CsA的非免疫抑制作用的衍生物PSC833、SDZ280-446及SDZ14-103等对于Pgp介导的多药耐药亦有很好的逆转效果,低浓度的PSC833 (8. 2mmol/L)可使CHO-A3细胞对秋水仙碱的IC50值从500μg/L降到200μg/L以下,在高浓度(18. 2mmol/L)时则低于100μg/L。在药物蓄积试验中,PSC833可使细胞内阿霉素浓度提高4倍,若要达到同样效果,CsA的药物浓度为PSC833的20倍,且PSC833没有肾毒性及血流动力学等方面的毒性反应,一次给药后抑制Pgp外排作用持续时间明显长于维拉帕米,合用依托泊苷及阿霉素可提高二者生物利用度2~3倍。体内可达有效逆转浓度,荷瘤小鼠体内表现出明显逆转作用。Ⅰ期临床试验仅出现口周麻木、一过性感觉异常及运动失调等较轻的不良反应,预示其潜在的临床应用价值。目前已进入Ⅲ期临床试用,在多发性骨髓瘤患者身上已初步看到临床MDR逆转效果。另一CsA半合成衍生物SDZ280-446也对Pgp介导的耐药性具有比CsA、VRP和奎尼丁等更强的逆转作用。FK-506是一新型的非CsA型的细胞免疫抑制剂,在体内外表现出很强的MDR逆转作用,它可抑制3H-azidopine 及3H-长春新碱与Pgp的结合,阻止MDR细胞内抗肿瘤药物的外排,有待临床试用。

激素类及抗激素类药物

他莫昔芬(tamoxifen,TAM)为抗雌激素类药物,它不仅可竞争性与雌激素受体结合,且可抑制PKC、CaM及磷酸二酯酶的活力,诱导TGF-β而抗肿瘤。此外,它还有抗氧化、抗病毒及抗真菌作用。TAM及其N-去甲基他莫昔芬于4~6μmol/L浓度下,可提高抗肿瘤药物在MDR细胞中浓度,使它们的细胞毒作用提高3~4倍,其MDR逆转作用与抗雌激素作用无关。TAM与Pgp结合抑制药物外排,以及它可降低MDR细胞膜流动性可能与其MDR逆转作用有关。TAM已试用于临床且获得一定疗效。国内在原化疗方案加用TAM治疗39例以肺癌为主耐药肿瘤,使33. 3%患者重新获得缓解,并用TAM和(或)VEP使59例肺癌耐药患者明显延长了1~3年生存率,81例肺癌中>46%患者重新获得缓解。国外有一组18例呈耐药性的恶性肿瘤患者,采用VP-16与TAM并用的方案,其中1例获部分缓解,另有36例呈耐药性的肿瘤患者,采用上述方案,其中有6例达部分缓解,TAM的常用剂量为480mg/ d,连用6天。由于TAM毒副作用小,剂量增加到550mg/d仍未见毒副作用。近年来有报道,采用TAM与VRP合用,于化疗前连用3天,化疗开始后继续应用4天,所用方案为ADM+VCR+VP-16,治疗对象为小细胞肺癌。58例中有14例达完全缓解,20例为部分缓解,疗效远较应用单一逆转剂为高。也提示我们多药耐药性逆转剂的并用,可能是解决MDR的途径之一。抗黄体酮化合物RU486是黄体酮的衍生物,它具有强于黄体酮2倍的逆转作用。它于低浓度(1μmol/L)时可抑制Pgp的药物外排,增加药物在胞内的浓度。

谷胱甘肽耗竭剂

多药耐药蛋白减少药物在细胞内的聚集,主要是通过转运药物与谷胱甘肽的结合物,而非转运游离型药物,因此清除细胞内的谷胱甘肽(氧化型)可能会抑制MDR。丁硫氨酸亚砜胺(BSO)是特异性γ-谷氨酰胺-半胱氨酸合成酶抑制剂,该酶是合成GSH的关键酶。BSO可明显降低MDR细胞内GSH含量,与左旋苯丙氨酸氮芥(L-PAM)合用,可使抗L-PAM的L1210细胞恢复其敏感性;在耐L-PAM的OVCAR-3细胞,BSO可使L-PAM的细胞毒作用提高2~4倍。维生素K3亦具有MDR细胞内GSH含量的耗竭作用,1mmol/L维生素K3与阿霉素合用可明显提高后者的细胞毒作用。以维生素K3预处理P388及P388/ADR细胞,ADR对DNA及RNA的生物合成抑制作用明显增强,细胞内GSH含量亦明显下降。维生素K3还可使ADR在P388/ADM细胞内的浓度提高35%~50%,提示维生素K3的MDR逆转作用与其耗竭胞内药物浓度有关。谷胱甘肽是细胞活动的一个重要的内源性物质,清除谷胱甘肽可能会引起细胞内环境的紊乱,因此谷胱甘肽清除剂作为逆转MDR的药物其发展受到限制。

蛋白激酶C抑制剂

研究表明,Pgp的磷酸化对于维持其药物外排泵功能起重要作用。在很多MDR肿瘤细胞系中,PKC活性水平增高,而PKC抑制剂可使Pgp磷酸化水平降低,细胞内药物浓度升高,增加细胞对药物的敏感性,从而逆转耐药。3H-azidopine及3H长春新碱结合抑制实验表明,星状孢子素(staurosporine)可通过与化疗药物竞争Pgp的结合位点而增加细胞内药物聚集。尽管它在体外可逆转耐药,但由于其严重的毒副作用而限制了它在临床的应用,新合成的星状孢子素的衍生物在耐药逆转方面显示了巨大的潜力。NA-382就是其中之一,它在选择性抑制PKC活性方面比抑制PKA高10倍,体内外实验都已证实,NA-382可逆转多种MDR细胞系的耐药性,但对敏感细胞无作用。星状孢子素的另一个衍生物,CGP41251,抑制PKC活性的功能只有星状孢子素的1/8,但其最大耐受剂量比星状孢子素高250倍,它可有效地逆转MDR,可使3种MDR细胞系对阿霉素和长春新碱的敏感性明显提高。CGP41251可能是直接与Pgp竞争ATP或竞争Pgp上的药物结合位点,从而阻断Pgp的药泵功能,达到逆转MDR的作用。KT-5720是另一具有MDR逆转作用的PKC抑制剂,在非毒性浓度下可有效地提高MDR细胞株对化疗药物的敏感性,其还具有抗增殖及抗肿瘤侵袭的能力,这可能增强其在未来肿瘤治疗中的效能。PKC抑制剂GF109203X,不仅可逆转Pgp介导的MDR,而且可逆转MRP介导的多药耐药,在1μmol/L浓度时,GF109203X即可逆转HL60/ADM细胞对长春新碱的耐药性,并呈剂量依赖方式减少长春新碱的耐药性。

我们从吩噻嗪类衍生物中发现了一个新的PKC抑制剂,即PTZ11,在体外显著抑制鼠脑PKC活性并呈剂量依赖性,其IC50(113±9. 64)μmol/L;当PTZ11作用于耐药细胞系K562/A02时,在10μmol/L浓度作用30min,即可引起PKC活性下降。更有意义的是,PTZ11在低于其IC50浓度(10μmol/L)时,可使K562/A02细胞对阿霉素的耐药性产生逆转作用,逆转倍数为75. 78,而阳性对照维拉帕米逆转耐药的倍数仅为40. 87,提示PTZ11可低毒、高效地逆转肿瘤细胞耐药,可望成为一种潜在的耐药逆转剂并应用于临床。为进一步探讨PTZ11与PKC相互作用的机制,我们研究了在PKC激活剂PMA存在时PTZ11对PKC活性的影响,发现其抑制PKC活性的能力下降,而且与PTZ11的浓度呈正相关,提示PTZ11可能通过与PMA竞争PKC的结合位点而起作用。

文献报道表明,PKC的Cys2功能区是激活剂的结合区域,可与PMA有效地结合。为阐明PTZ11抑制PKC活性的分子机制,我们从蛋白数据库(Brookhaven Protein Data Bank,PDB)中调出PKC Cys2功能区的原子坐标,应用Alchemy-2000计算机软件,显示PKC Cys2功能区的三维构象,进一步利用SYBYL6. 04软件包的DOCK程序模拟出PTZ6、PTZ11与PKC Cys2功能区相互结合的分子图像,发现了PTZ6及PTZ11与PKC Cys2相互作用的模式,而且PTZ11与PMA的结合位点可能部分重叠,PMA通过氢键与PKC结合,但PTZ11通过疏水力及静电作用与PKC结合,这就从三维分子构象水平上阐明了PTZ11抑制PKC活性的机制,即PTZ11可能是通过与PMA竞争PKC分子上的结合位点而抑制PKC活性的。由于PTZ6与PTZ11结构上的差异,使得二者在与PKC相互作用时产生不同强度的疏水作用,从而抑制PKC活性的程度有很大差别。本研究应用计算机辅助分子图像分析方法阐明了酶与抑制剂相互作用的构效关系,为设计有效的PKC抑制剂或多药耐药逆转剂提供了新的途径。

新的逆转剂

新的喹啉化合物MS-209

亦具有MDR逆转作用,且毒副作用小,在体外实验中于3μmol/L低浓度时,能够明显逆转长春新碱和阿霉素引起的MDR现象;且MS-209的逆转效果与mdr1基因表达呈正相关,mdr1基因表达越高,其逆转效果越好。在接种P388肿瘤细胞的小鼠体内实验结果发现,MS-209能够增强长春新碱和阿霉素的化疗效果。MS-209已在日本进入Ⅱ期临床研究。

S-9788

是一个三唑哌啶氨基的衍生物,它抑制MDR1基因表达的作用比维拉帕米明显。体内和体外实验结果发现S-9788能够增强阿霉素的化疗作用,S-9788(0. 5~10μmol/L)增加阿霉素在KBAL肿瘤细胞中的聚集具有剂量依赖性,此作用至少是维拉帕米的2倍。其逆转机制主要为直接抑制Pgp外排作用,但尚可能与改变细胞内GSH水平或引起细胞核改变等有关。该药与CsA等相似,可降低MDR细胞内化疗药物的IC50。其逆转程度明显依赖于合用化疗药物时给药时间的先后顺序。S-9788的Ⅰ期临床研究结果表明,它具有明显的MDR逆转作用,但是同时发现它具有心血管毒性,这可能与其钙离子结合作用有关。为了克服S-9788的心血管毒性,Dhainaut等设计了嘌吟类的S-9788类似物,其中主要是用嘌呤环取代S-9788结构中的三唑环的衍生物。

VX-710

是2-甲基哌啶氨基酮类衍生物。在0. 5~1. 0μmol/L,VX-710能恢复阿霉素在MDR细胞中的聚集;在1. 0~2. 5μmol/L,VX-710能够完全逆转许多肿瘤细胞对阿霉素、依托泊苷、秋水仙碱、长春碱和长春新碱的耐药性。在12. 5μmol/L浓度以下,VX-710没有细胞毒作用。与P-170的结合实验表明,VX-710(IC500. 2μmol/L)对Pgp的结合作用比MS-209(IC50>8μmol/L)、环孢素(IC50 1. 5μmol/L)和维拉帕米(IC50>10μmol/L)的都强。

抗心律失常药普罗帕酮(propafenone)

具有MDR逆转作用,对普罗帕酮的一系列衍生物研究,并根据构象限制原理环化普罗帕酮的侧链而设计了其苯并呋喃类的类似物,其中有些类似物具有较强的Pgp抑制作用。

Hapalosin

是从百岁叶科软管藻属植物蓝藻菌中分离到的一种内酯/环肽类物质,能够抑制P-170。研究发现,Hapalosin的非N-甲基类似物、顺式-4-羟脯胺酸类似物和三内酰胺衍生物都具有较强的逆转MDR的作用。以Hapalosin的构象而研究设计的D-葡糖型Hapalosin模拟物也具有P-170抑制作用。

新逆转剂PND

我们多年来一直致力于逆转肿瘤MDR的研究,已发现多种具有不同程度逆转活性的药物,如塞庚定、奎宁、三哌喹、干扰素、补骨脂素、苦参碱和粉防己碱等,但逆转活性均不及已被用于临床逆转MDR的CsA和VRP。最近我们又成功筛选出一种新的MDR逆转剂PND,它是由我国自己研制合成的并已应用于临床治疗的非肿瘤药物,我们首先发现它具有广泛的体外抑瘤活性和明显的逆转MDR作用(表3),K562/A02、MCF-7/ADM和KB/VCR200细胞都是具有MDR表型的多药耐药细胞系,HL60/ADM和A549DDP细胞是具有MRP表型的MDR细胞系,这提示即使临床患者因化疗已产生耐药性,仍可用PND来杀灭肿瘤细胞。PND在4. 40、3. 30、2. 20和1. 10μM下,逆转K562/A02和MCF-7/ADR倍数达240. 5、79. 75、17. 72、2. 26倍和29. 68、4. 30、2. 70、2. 84倍,而VPL10μM时,逆转倍数仅为49. 05倍和8. 84倍;可见LND与现有阳性逆转剂VPL相比,逆转MDR作用更为显著(P<0. 05)。在相同剂量下,PND几乎不影响ADM对敏感细胞的毒性作用,说明PND对多药耐药细胞具有特异性的逆转MDR作用。相似结果在裸鼠体内抑制人K562和K562/A02移植瘤试验中得到证实。我们在每一只裸鼠左右两边同时接种敏感的K562和耐药的K562/A02细胞(图1)。

 图1 PND逆转K562/A02耐药的裸鼠试验

图1 PND逆转K562/A02耐药的裸鼠试验

从图可以看出ADM对敏感的K562移植瘤有明显的抑制作用,但对耐药的K562/A02却没有作用;PND对K562/A02的逆转效果明显地高于VPL。用荧光分光光度法检测细胞内ADM浓度发现,PND能增加ADM在K562/ A02和MCF-7/ADM内的蓄积,2. 20μM时,使K562/A02细胞内ADM浓度增加13. 24倍;进一步研究发现,PND增强耐药细胞对Rh123的摄取,抑制其外排。Rh123是Pgp泵功能指示剂,从我们的结果证实,PND可能是作用于Pgp糖蛋白,使细胞内药物外排减少,从而发挥逆转MDR的作用;同时研究表明PND与ADM联合使用,能增强肿瘤细胞的凋亡,2. 20μM剂量下,使K562/A02细胞凋亡百分率增加16. 60%(图2)。由此可见,增加耐药细胞凋亡也是PND逆转MDR的机制之一。因此,我们认为PND逆转MDR的作用机制,一方面可能与抑制Pgp表达或同化疗药物竞争Pgp的结合而抑制Pgp药物外排泵的功能有关;另一方面可能与增加肿瘤细胞凋亡有关。作为新一代MDR逆转剂,PND具有独特的优越性:①最高血药浓度高于体外最大逆转剂量,保证了PND作为MDR逆转剂在临床上的可行性;②该药不良反应轻微,有利于PND临床的安全使用;③PND逆转MDR作用强于维拉帕米,显示了PND的高效性。因此,为PND可能会在临床肿瘤患者的化疗中发挥高效、安全的逆转MDR作用,是一种很有开发前途的MDR逆转剂。

表3 PND对多药耐药细胞的逆转效应

表3 PND对多药耐药细胞的逆转效应

 图2 PND对ADM诱导K562和K562/A02细胞凋亡的影响

图2 PND对ADM诱导K562和K562/A02细胞凋亡的影响

第三代逆转剂

作为第一代的逆转剂维拉帕米和环孢素虽然有一定效力,但它们是Pgp的底物,是Pgp较弱的抑制剂(最大逆转MDR效应一半所需的浓度ED50分别是10和2μM),而且显示出剂量限制的副反应严重地限制了它们的临床应用。第二代的逆转剂VX-710、PSC833和XR9051比第一代的逆转剂强3~100倍,在有效抑制Pgp所需的剂量并不产生明显的毒性。这类逆转剂常见的剂量限制毒性是共济失调和高胆红素血症,终止治疗毒性是可逆的。但该类逆转剂与大多数的Pgp抑制剂一样明显地改变同时应用的抗癌药的血浆药物动力学(PK),通过降低清除和(或)代谢提高血药浓度。例如,有报道PSC833 和VX-710与紫杉醇等抗癌药产生明显的药物动力学相互作用,使到达靶点血药浓度明显地降低。虽然测定个别患者的代谢和PK相互作用实行个体化治疗技术上是办得到的,但实际上却不容易做到。

第三代Pgp抑制剂显示ED50在nM级,与阿霉素没有明显的PK相互作用(GF-120918),或对阿霉素、鬼臼毒素和紫杉醇血浆浓度没有明显的影响(LY120918和OC144-093)。

GF-120918:是一个吖啶酰胺类衍生物,体外及体内实验都显示具有逆转MDR的作用。体外实验表明GF-120918在0. 05~0. 1μmol/L的浓度能够完全逆转肿瘤细胞对阿霉素和长春新碱的耐药性。给小鼠静注GF-120918后,药物迅速分布于各组织中,组织中的药物浓度是血液中浓度的10倍。GF-120918口服给药吸收较好。

OC144-093:是双芳基咪唑类化合物,它对多种人肿瘤细胞株的ED50接近nM,而完全逆转的浓度在0. 25~1. 0μM。对紫杉醇血浆浓度没有明显的影响,体内试验也有逆转耐药效果,现正进行Ⅰ期临床试验。

单克隆抗体的生物疗法

肿瘤细胞耐药基本上是发生在细胞内。若药物攻击点或靶点不在细胞内,而在细胞表面或甚至不在肿瘤细胞本身,就可避开上述细胞内的MDR机制。从实验和初步临床资料来看,单克隆抗体是比较有希望的。这包括抗肿瘤细胞表面抗原的抗CD20的单克隆抗体IDEC-C2B8(rituxan)、抗HER2/ neu的单克隆抗体、针对Pgp的单克隆抗体和抑制肿瘤血管新生的VEGF受体KDR的单克隆抗体。

单克隆抗体曾被誉为可用于治疗各种疾病的“魔弹”,现在已经成为现实。早期的单抗来自小鼠,它在体内的抗原性使其失去治疗价值。现在随着基因工程抗体技术的开发,大多数单抗已经人源化,即用人肽序列取代了绝大部分小鼠单抗区段,使之与人免疫系统更加相容。目前全世界正在开发的单抗治疗剂约有80多种,其中有20多种已进入临床试验,大多数单抗治疗剂是针对癌细胞的。抗体以其针对指定抗原的高度特异性而逐渐成为肿瘤治疗的独特方法。临床研究结果确实是激动人心。现有的数据证实了单抗结合化疗、放疗、骨髓移植,甚至外科等较单用一种疗法的效果更佳,均有增强和协同作用。尤其是在一些复发性或难治性的耐药肿瘤患者中取得了较好的疗效。

1997年11月,Genentech公司和IDEC PHarmaceutical公司获美国FDA批准在市场上销售RituxanTM,这是一种抗CD20抗体,用于治疗CD20阳性的B细胞非霍奇金淋巴瘤(NHL)。据美国的一项研究,166例化疗无效(耐药)患者有80例的肿瘤缩小50%,或在随后的四周输注后,在10~12个月之间出现中值预期反应。B细胞单克隆抗体Rituxan能与成熟的正常B细胞和B细胞肿瘤表面上的CD20抗原相结合,促使机体自然防御复原,以攻击和杀伤正常的和恶性的B细胞。骨髓中的干细胞缺乏CD20抗原,因此不会受此疗法的影响。在临床研究中,B-细胞数量在治疗结束后几个月内恢复到正常水平。Rituxan是10年来第一个用于治疗非霍奇金淋巴瘤的治疗用单抗,也是在美国第一个获准用于治疗癌症的单克隆抗体。比常规化疗具有更小的副作用,疗程更短,只需22天(而化疗则需4~6个月)。在后面进行的两项独立的研究中,200例复发性低度恶性淋巴瘤患者经本品治疗后的反应率分别为46%和50%,但反应持久性较长(37例患者参加的研究的反应期平均为10. 2个月,161例患者参加的研究的反应期超过11. 8个月)。

而对第2、3次复发的低度恶性淋巴瘤患者进行挽救治疗时,传统药物环磷酰胺、阿霉素、长春新碱和泼尼松等一般只产生6个月左右的缓解作用。每隔1周短程输注本品4次,输注期间可有轻微的流感样症状和低血压发生,但致骨髓毒性很小。对于骨髓已受损害的复发性患者的再次治疗,本品因致骨髓毒性较小有利于联合治疗。在一项本品与环磷酰胺等传统药物联合治疗的研究中,复发性低度恶性淋巴瘤患者的反应率为100%,平均缓解期超过20个月,缓解作用与bcl-2或t(14;18)的血液和骨髓遗传异常的消除有关,多数复发性低级淋巴瘤患者有这种遗传畸变的特点,而治疗期间这种畸变消失。这种分子水平上的缓解暗示了治疗后缓解期的延长。这表明用抗体治疗耐药肿瘤是有效的。

但美罗华(抗CD20单抗)治疗血液肿瘤过程中同样出现耐药性,用含有γ放射核素的抗CD20单抗Zevaline(lbritmom-d)和含有131I抗CD20、抗BI单抗Bexxar(Tositomomab)对耐美罗华的肿瘤患者仍然有效,这提示了克服肿瘤对单抗耐药的一条途径。另一条新途径是针对耐药肿瘤高表达Pgp为靶点的双功能抗体。

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