1. TSU.TW
  2. 血液病学
  3. 血液系统肿瘤性疾病
  4. 急性髓系白血病的治疗

急性早幼粒细胞白血病的治疗

急性早幼粒细胞白血病(acute promyelocytic leukemia,APL)又称AML-M3型(FAB分型),是AML中较特殊的一个类型,具有特殊的临床表现、细胞形态学、免疫表型和遗传学特点。

90%以上的APL患者有特异性染色体易位t (15;17)(q22;q21),95%以上的患者可检测到PML-RARα融合基因。由于本病患者易合并弥散性血管内凝血(DIC)和纤维蛋白溶解,既往绝大多数患者在达CR前死于出血。20世纪80年代引入维A酸(全反式维甲酸,all-trans retinoic acid,ATRA)治疗,APL的治疗结局发生了根本性改变。目前,基于ATRA的诱导缓解治疗,约90%的初治APL可达CR;缓解后继续予含有ATRA的缓解后化疗,约70%的患者可以治愈。APL患者的预后与诊断时的白细胞计数(WBC)密切相关,PETHEMA LPA94临床试验中根据WBC和血小板计数将APL分为不同的危险组(NCCN已采纳这一标准):低危组WBC<10×109/L,PLT>40×109/L;中危组:WBC<10×109/ L,PLT<40×109/L;高危组:WBC>10×109/L。5年复发率低危组4%,中危组7%,高危组达28%。

APL的诱导缓解治疗

由于APL患者早期出血死亡率较高,临床一旦形态学、免疫表型和出凝血筛选怀疑该类型时即应开始ATRA和蒽环类药物治疗,而不应等分子学证实后再予治疗。若遗传学排除APL,则应停用ATRA,开始按一般的AML进行诱导治疗。

ATRA是APL诱导缓解治疗的首选药物。ATRA单用或与细胞毒药物联合应用可以使90%以上的APL患者达CR。诱导缓解时ATRA的常规剂量为25~45mg/(m2•d)[也有采用小剂量ATRA 15mg/(m2•d)的报道],连续口服。有效者平均用药35~45天(范围1~3个月)达CR。ATRA治疗的主要问题在于用药1~2周后患者都有外周血白细胞数升高(一般可达治疗前白细胞数的5~20倍,甚至百倍以上),以及发生与此相关的分化综合征(发生率6%~31%,主要表现为发热,呼吸困难,肺间质浸润,心包、胸膜渗出,水潴留,肾损害,心功能衰竭等)。本综合征原因不明,多发于治疗前体内白血病细胞高负荷或治疗中白细胞数迅速增高的患者,中位发生时间为ATRA治疗的7~11天,发生分化综合征时的白细胞计数多在30×109/L以上。ATRA诱导缓解治疗期间同时应用细胞毒药物如蒽环类、Ara-C或羟基脲,或采用白细胞单采术(目前多不主张在APL患者过早采用白细胞单采术)以降低白细胞,可有效地防止此综合征的发生。一旦发生分化综合征,及时、足量地应用糖皮质激素(如地塞米松10mg,静脉输注,12小时1次,连续3天)切实有效。与ATRA相关的其他不良反应还有颅内高压综合征、高组织胺血症等。随着ATRA治疗,病理性早幼粒细胞向下分化成熟,白细胞数恢复正常,外周血和骨髓象逐渐缓解。ATRA的常见不良反应有口唇、皮肤黏膜干燥,脱屑,阴囊皮炎,鼻塞,头痛,恶心呕吐,腹泻,骨关节痛,肝功能异常等。

APL治疗过程中出血导致早期死亡仍是治疗失败的首要因素。尽管ATRA可以迅速改善临床出血症状、降低凝血因子消耗,但在用药10天内仍无法完全防止早期致命的出血。因此治疗中给予及时、有效的支持治疗,如输注血小板、冷沉淀物、新鲜血浆,纠正凝血异常应是取得成功缓解的关键。诱导死亡的高危因素包括WBC>10×109/L,年龄>60岁,肌酐≥124μmol/L(1. 4mg/dl),男性患者。

多数学者主张ATRA治疗期间同时应用的细胞毒药物应首选蒽环类。目前,在APL的ATRA诱导治疗过程中加用蒽环类药物可以减少复发、改善生存、降低分化综合征的发生已成为共识,但诱导治疗中是否需要加用阿糖胞苷应按危险度分组考虑。法国APL2000临床试验中将340例60岁以下、WBC<10×109/L的患者随机分为两组:诱导治疗分别为:①ATRA+柔红霉素(DNR);②ATRA+DNR和Ara-C。达CR后依然分为加Ara-C和不加Ara-C两组(分组和诱导治疗相同)。加和不加Ara-C组的CR率分别为99%和94%,2年生存率分别为93%和79%。WBC>10×109/L或60岁以上的患者均加用Ara-C,明显提高了疗效——CR率为95%,60岁以下患者的2年DFS率为89%,60岁以上患者的2年DFS率也达79%。PETHEMA临床试验中,在WBC>10×109/L患者的诱导治疗中加用Ara-C,CR率(95%:84%)和3年生存率(92%:81%)均有改善。在这些研究的基础上,NCCN建议低、中危APL诱导治疗联合应用ATRA和蒽环类药物,高危组患者同时加用Ara-C可以提高疗效。ATRA的诱导分化作用可以维持较长时间,在开始诱导治疗后过早地评价骨髓可能不反映实际情况,骨髓评价一般在第4~6周、血细胞计数恢复后进行。

三氧化二砷(ATO)是APL治疗中另一重要药物,于20世纪90年代末正式应用于临床。由于其潜在的毒副作用,一直作为二线用药,用于难治、复发APL的治疗。目前已开始用于新诊断APL的诱导缓解治疗,常用剂量为0. 16mg/kg,单周期可用至2个月。三氧化二砷既可单药应用,也可以与ATRA联合。单一用药的完全缓解率85. 6%~91%;联合用药的完全缓解率88. 6%~93. 3%。目前还提出了从诱导治疗中去除蒽环类药物(和Ara-C)的APL治疗方案,即在不能耐受蒽环类药物治疗的中、低危组患者可以采用ATRA加三氧化二砷诱导。该方案更适合60岁以上的老年患者;高危组患者可以加抗CD33单克隆抗体(GO抗体)以提高疗效。为规范三氧化二砷的用药,2008年美国血液学年会(ASH)提出了三氧化二砷作为APL初始治疗的指征:①诱导治疗和巩固治疗中任何原因不能接受或耐受化疗+ATRA的患者(如心功能衰竭、治疗相关性APL、老年患者/身体状态差、拒绝化疗等);②低危或可能是低危的患者,诱导治疗和巩固治疗均可以用;③传统ATRA+蒽环类为基础的诱导治疗达完全缓解后的巩固治疗,尤其是高危患者;④不依赖于白血病细胞生物学的治疗(如附加细胞遗传学异常、FLT3、CD56、PML异构体等)。

诱导缓解后治疗

单用ATRA诱导和维持治疗患者的主要问题是早期复发,中位CR期仅5个月。不少学者发现,在始终单用ATRA治疗的缓解患者中,PML-RARα融合基因表达大都持续阳性,且其表达与白血病复发高度相关。但若加用化疗(至少2~3疗程),则可使PML-RARα表达转阴,患者的缓解生存期也显著延长。因此尽管使用ATRA治疗已经获得高CR率,化疗对APL的长期缓解乃至治愈依然是必不可少的。

APL的缓解后治疗包括单用化疗,联合使用化疗加ATRA,以及造血干细胞移植三种方法;此外,还涉及ATRA、蒽环类药物和Ara-C、三氧化二砷等的用药问题。ATRA治疗缓解后,通常连续给予3疗程化疗即可使>90%的患者PML-RARα转阴,对持续阳性者应考虑异基因骨髓移植。PETHEMA LPA99临床试验在三个疗程的蒽环类药物巩固治疗中加用ATRA,与不加ATRA的LPA94试验比较,低危组复发率(3%:6%)和3年DFS率(93%:97%)无差别;中危组复发率为2. 5%:14%,3年DFS率为97%:82%;加用ATRA后高危组患者的生存情况也有所改善,复发率降至21%、3年DFS率为77%。法国APL2000临床试验中,将患者随机分为蒽环类药物加或不加Ara-C(均不加ATRA)两组,低、中危组患者的2年DFS率分别为93%和77%;60岁以下的高危组患者,加Ara-C后2年DFS率达89%。美国的一组临床试验中,在Ara-C/蒽环类药物巩固治疗前先给予2疗程的三氧化二砷治疗,可以明显提高高危组患者的无复发生存率。因此,NCCN建议:①ATRA为基础的方案诱导缓解后至少应给予2疗程的蒽环类药物为基础的化疗;中危组患者的巩固治疗中应加用ATRA,高危组患者的巩固治疗中建议包括≥1g/m2的Ara-C或三氧化二砷。②不能耐受蒽环类药物、采用ATRA加三氧化二砷诱导缓解的患者,予6个周期的ATRA加三氧化二砷巩固治疗。

多数研究报告认为APL缓解后予维持治疗可以降低复发率。维持治疗方案如ATRA或ATRA+ 6-MP、MTX每3个月用药15天。2004年欧洲APL协作组提出的维持治疗方案为每3个月用ATRA 15天、6-MP+MTX持续应用至2年。以法国APL93临床试验:单纯采用ATRA维持治疗的患者2年复发率为21%,采用6-MP + MTX维持治疗的患者为13%,ATRA+6-MP+MTX维持治疗者为8%,不做维持者为35%。因此,NCCN建议巩固治疗结束后对PCR检测融合基因阴性的患者进行1~2年的ATRA ±6巯基嘌呤、甲氨蝶呤治疗。但也有临床试验结果表明,中低危组患者巩固治疗结束时分子学阴性的病例给予维持治疗意义不大。

用ATRA联合化疗的治疗策略,70%以上的APL患者可达治愈,因此多数学者不主张在CR1阶段对APL患者行造血干细胞移植(包括自体和异基因干细胞移植),但如果CR1患者持续PML-RARα融合基因阳性或CR2患者可选择造血干细胞移植。

APL患者中枢神经系统白血病的预防

APL患者中枢神经系统白血病(CNSL)复发并不常见,3年内的累积发生率1%左右,主要与高WBC、bcr3 PML-RARα异构体、年龄<45岁等有关。高WBC患者中枢神经系统白血病复发的危险可达5%。因此,WBC<10×109/L的患者不是太积极主张CNSL的预防,而WBC>10×109/L的患者应积极预防。

复发APL的治疗

如复发前停用ATRA超过6~12个月的患者,再用ATRA仍有望获得二次CR,但一般缓解期短。巩固治疗结束后分子学持续阳性的患者或分子学复发的患者,NCCN建议应用三氧化二砷治疗。三氧化二砷单药治疗血液学复发的患者,CR率可达80%~90%,分子学缓解率达70%~80%,长生存率仍可达60%~70%。由于ATRA和三氧化二砷之间有协同作用,巩固治疗中未应用ATRA的患者可以考虑二者的联合。

三氧化二砷诱导达二次缓解的患者其缓解后治疗的意见不统一,包括:①重复数疗程的三氧化二砷治疗;②与标准化疗联合;③造血干细胞移植等。采用三氧化二砷作为二线治疗并取得分子学缓解的患者只要无大剂量化疗的禁忌证应考虑自体干细胞移植,7年总生存率可达75%;而接受异基因干细胞移植的患者总生存率仅为52%。有造血干细胞移植禁忌证的二次CR患者,建议继续6疗程的三氧化二砷治疗。

由于异基因干细胞移植的高治疗相关死亡率,NCCN不再积极建议持续达不到分子学CR的患者进行异基因干细胞移植。

APL的动态监测

APL整个治疗过程中应定期采集骨髓或外周血标本进行以PML-RARα融合基因为标志的微量残留病监测,2年之内每3个月一次,第3年每6个月一次。若融合基因由阴性转为阳性,应在4周内复查,仍为阳性的患者考虑分子学复发,应进行积极的干预(如三氧化二砷治疗);若第二次检查为阴性,应在此后的2年内每2~3个月监测一次。对融合基因阴性,无其他原因出现血细胞减少的患者,应复查骨髓、染色体核型,以除外继发的骨髓增生异常综合征和AML。

APL的其他治疗

已证明新的维甲类药物(Am80)、脂质体ATRA治疗初治、复发APL有效。由于APL患者高表达CD33抗原,抗CD33单克隆抗体(如结合毒素的gemtuzumab ozogamicin,GO;人源化的HuM195)已广泛用于临床APL治疗,并取得了可喜的结果。目前较成熟的是GO,常用剂量为6~9mg/m2,间隔2周一次。治疗分子学复发的患者,2个剂量的再缓解率达91%、3个剂量的再缓解率达100%。NCCN建议三氧化二砷治疗缓解后6个月内复发的患者给予GO治疗;ATRA+三氧化二砷作为初始挽救治疗,GO可作为二线挽救治疗。由于GO可以增加肝静脉闭塞病的发生,有自体或异基因造血干细胞移植意向的患者,尽量避免应用。

其他如9-顺式维甲酸、组蛋白脱乙酰基酶抑制剂(苯丁酸钠)、针对FLT3基因的分子靶药物(SU5416、SU5614、PKC4512等)也已进入临床试验。

2008年ASH提出的APL治疗策略:

  1. 诱导治疗:①就诊时怀疑APL即应开始应用ATRA;②积极的血制品支持治疗;③ATRA+蒽环类药物为基础的化疗,不能接受蒽环类药物者采用ATRA联合三氧化二砷,高危组患者应同时预防中枢神经系统白血病。
  2. 巩固治疗:①蒽环类药物为基础的化疗2~3疗程,取得分子学缓解;②高危组患者采用中剂量阿糖胞苷或三氧化二砷。
  3. 维持治疗:ATRA+/-低剂量化疗1~2年。
  4. 分子学监测:采用RT-PCR方法监测外周血的PML-RARα融合基因,每3~6个月一次;高危组患者可以更频繁。
  5. 复发患者的治疗:三氧化二砷再诱导达完全缓解后行自体造血干细胞移植(融合基因阳性者行异基因干细胞移植),同时预防中枢神经系统白血病。

2009年发表的欧洲APL治疗的专家共识意见的基本骨架和NCCN建议、ASH的策略相似。

系统医学科普站点:天山医学院, 转载请注明出处:https://www.tsu.tw/edu/11969.html

中华皮肤病30年研究成果

心电图学一学就会

认识人体心脏,从解剖开始!

诱发心血管疾病的综合征

近视屈光激光手术矫正

适用于口腔科

做一个健康强健的男人!

智齿为萌出受阻的牙齿

内分泌与机体代谢医学

  • 复发难治性急性髓系
  • 影响急性髓系白血病
医学医院知识

急性髓系白血病的治疗

  • [AD]
搜索 回顶部