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影响急性髓系白血病治疗预后的因素

影响AML疗效的因素有很多,一般可分为两类:①与化疗耐受性有关(主要与治疗相关死亡率有关),如年龄、器官功能和体力状况等;②主要与白血病细胞的化疗敏感性相关,如细胞和分子遗传特征、治疗反应、继往血液病史及放化疗接触史等。年龄和治疗前的染色体核型是目前公认的影响AML预后的重要因素;癌基因与AML预后的相关性研究是该领域的另一重点,且往往与染色体核型有关。

细胞遗传学预后分组

目前越来越多的研究报告认为AML的治疗应根据危险度分组(尤其是根据细胞遗传学/分子生物学进行危险度分组)治疗。根据细胞遗传学分组后,AML的CR率为40%~90%,治愈率从10%以下到70%不等(表79-6)。

染色体核型一般分为预后良好核型(favorable)、预后中等核型(intermediate)和预后不良核型(adverse)三组。各研究组关于分组的意见不尽一致,美国医学研究委员会(MRC)与美国西南肿瘤研究组(SWOG)分别于1998年和2000年在总结各自AML治疗经验的基础上提出了AML细胞遗传学预后分组意见。

染色体核型在AML预后中的意义

染色体核型在AML预后中的意义

MRC和SWOG的AML细胞遗传学预后分组

MRC和SWOG的AML细胞遗传学预后分组

进行染色体核型分组的最终目的是制定整体治疗策略——分组治疗。预后良好核型组(非APL)选择大剂量Ara-C治疗最有价值(至少应用三个疗程)。应注意到预后良好核型组患者还有异质性,治疗策略仍应区别对待。如伴t(8;21)和inv(16)的白血病属于核结合因子(CBF)白血病,其中20%~30%的患者伴有c-Kit突变,伴有c-Kit突变的病例预后较差。NCCN建议针对CBF白血病有两种治疗选择:①无c-Kit突变的患者可以选择3~4疗程的HD-Ara-C或自体造血干细胞移植;②有c-Kit突变的患者选择临床试验。

针对预后中等核型组患者的缓解后治疗,NCCN对以移植为基础的治疗策略达成更多共识:同胞相合的造血干细胞移植或1~2个疗程的HD-Ara-C后行自体造血干细胞移植,可以降低复发危险、提高DFS。EORTC/GIMEMA临床试验中,正常核型的患者行异基因造血干细胞移植后4年DFS率为48. 5%,而自体造血干细胞移植的患者为45%。含中剂量Ara-C的方案同样有效,在60岁以下患者的5年DFS率达41%。正常核型的AML也存在多种情况,如正常染色体核型、单纯NPM1突变的患者预后较好,首选治疗应是HD-Ara-C,而移植应作为复发后的治疗选择;正常核型、FLT3-ITD突变患者预后较差,和预后不良核型组相似,应选择临床试验或早期行异基因造血干细胞移植。

NCCN强烈建议具有不良预后因素的AML患者行同胞相合或无关供体的造血干细胞移植或临床试验作为巩固治疗。这些患者包括预后不良染色体核型或分子异常患者、治疗相关性AML、有骨髓增生异常综合征(MDS)病史者、初诊时高WBC、非正常染色体核型伴FLT3异常、诱导治疗2疗程以上达CR等。EORTC/GIMEMA临床试验中行同胞相合异基因干细胞的该组患者DFS率达43%,和国际骨髓移植登记处的无关供体疗效相似。自体干细胞移植的疗效和化疗相似,DFS率仅为18%。

分子遗传学异常

40%~50%的AML患者为正常核型,这组患者的DFS、OS为一般为中等。随着癌基因研究的进展,发现正常染色体核型的AML患者预后差异很大,将这部分病例进一步分组、制定不同的治疗策略,可以明显优化AML的治疗。

正常核型AML中研究较多的癌基因有FLT3突变、MLL-PTD、NPM突变、C/EBPα突变、WT1突变等。这些癌基因在AML中的发生率和预后意义见下图。可以将染色体核型和分子学异常结合,对AML重新进行危险度分组。

 正常染色体核型的AML患者不同分子标记的发生率

正常染色体核型的AML患者不同分子标记的发生率

根据染色体核型和分子学异常的AML预后分组

FLT3突变是AML最常见的遗传学异常。突变主要有两种类型:内部串联重复(internal tandem duplication,ITD)、单一氨基酸突变(TKD)。FLT3基因的ITD突变发生于约20%的成人AML,儿童白血病发生率较低(5%~16. 5%)。突变主要是在外显子14和15间的并置跨膜区存在ITD;典型的突变包括框内插入序列,与FLT3蛋白的第575~613氨基酸区一致。长度从3bp至400bp以上不等。单一氨基酸突变(TKD)——约7%的患者在第2激酶区的活化环第835位天门冬氨酸残基(D835)存在突变,主要是变为酪氨酸或缬氨酸,偶尔也可变为其他氨基酸;导致受体活化,但其预后意义不详。其他位置的点突变包括第836位或第841位。

染色体核型正常AML遗传学改变的预后意义

染色体核型正常AML遗传学改变的预后意义

注:OS,总生存;DFS,无病生存;EFS,无事件生存

核磷素(nucleophosmin,NPM)是一种主要的核仁蛋白(Ag-核仁组织区蛋白,Ag-NOR),同时又可穿梭于细胞核、细胞质,甚至细胞膜。与细胞核蛋白的聚集、组装等过程有关,其表达也与细胞的增殖状态有关。NPM研究的热点主要是其突变状态、定位与AML的预后关系研究。NPM突变主要是发生于正常染色体核型病例的事件,且NPM突变(NPM+)病例常伴有FLT3突变。NPM+组CR率高、OS和无事件生存期(EFS)较长;NPM+/FLT3-LM-(LM,length mutations)病例预后较好(OS和EFS均较好),而FLT3-LM+患者伴NPM突变与否预后相似;Thiede等根据NPM和FLT3-ITD状态将染色体核型正常患者分为4组:NPM+/FLT3-ITD-、NPM+/FLT3-ITD+、NPM-/FLT3-ITD+、NPM-/FLT3-ITD-。四组中单纯NPM+患者OS、DFS明显优于其他组病例。

正是在大量临床、实验室研究的基础上,NCCN (2009)将细胞遗传学和分子学异常结合,对AML重新进行了危险度分组(下表),并建议根据危险度进行分组治疗。

AML(非APL患者)的危险度分组

AML(非APL患者)的危险度分组

(秘营昌 卞寿庚)

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