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成人急性淋巴细胞白血病的常规化疗

联合化疗是ALL治疗的主要方法。基于儿童ALL的治疗经验,成人ALL除成熟B-ALL需采用短期强化治疗外,其他患者治疗一般分为三个阶段,即诱导治疗、巩固强化治疗和维持治疗;在积极全身治疗的同时还应重视CNSL等髓外白血病的防治。

诱导治疗

成人ALL诱导治疗后约78%~93%能取得完全缓解(CR),中位缓解时间可达18个月。标准诱导治疗一般包括长春新碱、糖皮质激素和一种蒽环类药,通常加入门冬酰胺酶(ASP)、环磷酰胺,有时也与阿糖胞苷、巯嘌呤等组成更强烈的多药联合方案。不同诱导治疗方案的疗效并无显著差别。某些临床亚型强化诱导治疗可能取得更好的疗效,例如TALL诱导治疗中加入CTX和Ara-C,成熟B-ALL采用含大剂量MTX、分次给予的CTX和CD20单抗的方案诱导治疗等。泼尼松是最常用的糖皮质激素。地塞米松体外抗白血病活性要强于泼尼松,药物作用时间更长,在脑脊液中能达到更高的药物浓度。有学者认为,地塞米松取代泼尼松可降低成人ALL 的CNS复发,提高总的生存。然而大剂量糖皮质激素长时间应用不良反应多,感染发生率和死亡率增加,可能抵消地塞米松的优势。增加泼尼松用量也能达到类似地塞米松的疗效。柔红霉素是最常用的蒽环类药物,诱导治疗时一般用量为30~45mg/m2,每周一次。

有研究认为,柔红霉素增量(45~80mg/ m2)连续2~3天应用可提高疗效。例如意大利GIMEMA诱导治疗时应用大剂量柔红霉素[30mg/ (m2•d)×3,第1、3、5周,总量270mg/m2],结果CR率达93%,6年EFS率为55%。但随后较大样本的多中心研究报道CR率和EFS率分别仅为80%和33%,疗效并未提高,且骨髓抑制重,并发症多。目前认为增加蒽环类药物用量并不能提高成人ALL的总体疗效,也不肯定某些特殊类型成人ALL或特定年龄组的患者能否从中受益。儿童ALL诱导或缓解后治疗加用ASP虽不增加CR率,但可提高CR质量,改善长期生存。ASP对成人ALL有无类似作用还不太肯定。临床上有三种不同来源的ASP,即大肠杆菌属ASP、欧文菌属ASP和聚乙二醇化的ASP,生物半衰期分别为1. 2天、0. 65天和5. 7天;要获得稳定的血药浓度,需分别隔天、每天和间隔1~2周应用。大肠杆菌属ASP抗白血病作用强于欧文菌属ASP,但后者毒性较弱,可通过增加剂量来达到同等疗效。与大肠杆菌属ASP相比,聚乙二醇化ASP能提高儿童ALL的早期疗效,但并不能获得长期的生存优势。成人ALL应用ASP较儿童患者更易引起胰腺炎,与糖皮质激素合用可加重凝血异常,增加肝毒性,严重时需减量或推迟治疗。环磷酰胺一般在诱导治疗早期使用。意大利GIMEMA的报道认为,三药诱导治疗方案中加不加CTX并不影响CR率。

但几个非随机临床试验发现,CTX可提高CR率,对改善成人T细胞型ALL的预后尤其明显。一些研究中心在诱导治疗中加用含大剂量阿糖胞苷(HD-Ara-C,1~3g/m2,q12h,3~6天)的方案进行强化诱导治疗,结果CR率为79%,并不优于常规诱导治疗。尚不明确这一治疗方式能否提高成人ALL的总体疗效或改善某些特殊临床亚型的LFS。诱导治疗晚期应用含HD-Ara-C的方案骨髓抑制较重,治疗相关死亡率较高,CR率低于诱导治疗早期应用HD-Ara-C的患者。含HD-Ara-C的方案诱导治疗的患者在后续的治疗中易出现粒细胞缺乏,粒细胞缺乏持续时间也延长,甚至可能被迫推迟后续化疗,进而影响整体疗效。

目前已很难再通过调整诱导治疗方案来进一步提高CR率。诱导治疗应着重于提高CR质量,以获得分子缓解(微小残留病水平≤0. 01%)为追求目标。现在成人ALL标危组约60%的患者可达分子CR,约50%的Ph/BCR-ABL阳性ALL经伊马替尼联合化疗诱导治疗也可达到分子CR。

约5%~15%的成人ALL经诱导治疗不能取得CR,这些患者预后极差,需进入临床试验或进行干细胞移植。成人ALL的诱导治疗相关死亡率为5%~10%,且随着年龄增长而增加,60岁以上可达20%。感染是主要死因,真菌感染较为常见。需积极加强抗感染、支持治疗。

巩固、强化治疗

成人ALL巩固、强化治疗没有公认、一致的“标准”程序,不同诊疗中心的治疗方案和疗程数差别较大,难以比较优劣。巩固强化治疗一般采用原诱导方案、多种药物组成的新方案或大剂量化疗。干细胞移植亦属强化治疗。强化治疗方案通常包含替尼泊苷(VM-26)、VP-16、AMSA、MTZ、IDA和HDAC或大剂量MTX(HD-MTX)等。临床随机比较研究并未真正明确强化治疗有益于提高成人ALL整体疗效。意大利GIMEMA的一项研究就认为,与传统的巩固治疗相比,强化治疗并未提高LFS;西班牙PETHEMA也认为,晚期强化不改善患者的长期生存。而英国MRC和美国MDACC认为,早期和晚期强化治疗可明显降低复发,增加LFS。基于儿童ALL的治疗经验,目前已将强化治疗列为成人ALL缓解后的标准治疗。HD-Ara-C较普遍地应用于成人ALL的强化治疗,但最佳剂量和最佳疗程数仍不明确。HD-Ara-C可与MTX等其他药物联用。成人pro-B ALL用含HD-Ara-C的方案巩固强化治疗后治愈率可达50%。与儿童相比,成人患者对HD-MTX的耐受性较差,易有黏膜炎、肝损害等,严重时可能需推迟后续化疗。应用HD-MTX时需积极预防黏膜炎,密切观察病情,监测MTX血药浓度,及时四氢叶酸钙解救。四氢叶酸钙过早解救或用量过大都可降低HD-MTX的疗效。成人ALL标危组的HDMTX用量通常限制在1. 5~2g/m2,而在T-ALL和高危组前体B-ALL,增大MTX用量(如5g/m2)可能会取得更好的疗效。MTX持续4小时输注的毒性要比持续24小时输注的低,但疗效也减低。ASP毒性较多见于诱导治疗阶段,而巩固强化治疗时较少见。依照儿童ALL的治疗经验,诱导或巩固强化治疗使用ASP都可能提高总体疗效。成人ALL强化治疗也有应用大剂量蒽环类或鬼臼毒素类的,但疗效有待进一步确定。

不同临床亚型和危险分层的患者应用不同的巩固强化治疗可能提高疗效。德国GMALL 05/93方案对成人ALL在诱导治疗中应用含HD-Ara-C和MTZ的强化治疗,巩固强化阶段对前体B-ALL标危组给予HD-MTX,前体B-ALL高危组给予HD-MTX 和HD-Ara-C,T-ALL则给予CTX和Ara-C。结果前体B-ALL标危组的中位缓解持续时间达57个月,5 年OS率为55%;前体B-ALL高危组中除Pro-B ALL持续缓解率达41%以外,其余临床亚型的持续缓解率仅19%,疗效并未提高;而T-ALL的疗效则与临床亚型明显相关,胸腺T-ALL、成熟T-ALL和早期TALL的持续CR率分别为63%、28%和25%。

HLA配型相合的同胞或无关供者异基因干细胞移植和自体干细胞移植是高危ALL缓解后治疗的主要方法。移植前数疗程的巩固强化治疗可降低微小残留病水平,提高CR质量,进而提高移植疗效。

成人ALL治疗中一个值得关注的问题就是化疗的间隔时间。经数轮化疗以后,部分患者粒细胞缺乏时间延长,甚至需推迟后续化疗,这增加了复发的机会。因此成人ALL治疗不能一味追求要达到强烈骨髓抑制,化疗方案安排上应注意强弱结合。

维持治疗

ALL经诱导和巩固强化治疗后,还需进行约2~2. 5年的维持治疗。已有多项临床研究证明,取消维持治疗会降低ALL的长期疗效。维持治疗主要药物是MTX(20mg/m2,每周一次,静脉注射为佳)和巯嘌呤(6-MP,75~100mg/m2,口服,每日一次)。维持治疗应有足够的治疗强度,以达到WBC ≤3. 0×109/L、中性粒细胞为(0. 5~1. 5)×109/L为佳。还不清楚维持治疗期间间断强化治疗能否提高疗效。意大利GIMEMA(0183)多中心研究发现,诱导和巩固强化治疗结束后进行间断强化治疗,10年OS率并不优于常规维持治疗的患者,提示经充分的早期强化治疗后,维持阶段的间断强化治疗并不提高疗效。成人患者间断强化治疗的并发症较多,依从性也较差。可考虑给予较弱的VP等方案间断强化治疗。维持治疗应根据临床亚型和MRD水平来确定。成熟B-ALL不需维持治疗,Ph/BCR-ABL阳性的ALL维持治疗可用酪氨酸激酶抑制剂。T-ALL持续缓解达2. 5年后就很少复发,而前体B-ALL即使缓解5年仍有复发可能,维持治疗对后者的意义更大。

中枢神经系统白血病预防

CNSL防治是ALL整体治疗的重要组成部分。成人ALL初诊时CNSL发生率约为6%,多见于TALL(8%)和成熟B-ALL(13%)。未经CNSL预防的成人ALL,中枢神经系统复发率高达30%。国外诊断CNSL需满足脑脊液WBC≥5/μl且发现原、幼淋巴细胞;脑脊液WBC低于5/μl但发现原、幼淋巴细胞的也可诊断。神经根浸润的患者脑脊液检查可正常。CNSL预防包括MTX、Ara-C、地塞米松联合鞘内注射,大剂量全身化疗(HD-Ara-C、HD-MTX和ASP)和颅脑-脊髓照射等。采用颅脑-脊髓预防照射存有较多的争议。照射后易引起神经毒性,主要表现为癫痫、痴呆、智力障碍、内分泌紊乱和继发肿瘤等。在临床工作中观察到,照射后一些患者的骨髓造血恢复较慢,有可能影响到下一阶段的治疗。即使对高危患者,鞘注联合全身大剂量化疗也能有效地预防CNSL,CNS复发可降到7%。成人ALL鞘注预防的次数取决于发生CNSL的风险大小。T-ALL、成熟B-ALL、高白细胞数、血清LDH增高、髓外浸润明显或白血病细胞增殖旺盛的患者发生CNSL的风险高,需接受16次鞘注预防;而中等风险和低风险患者可分别只接受8次和4次鞘注预防。CNSL预防不仅能降低CNS复发,也是提高总体疗效的重要举措。应该注意到,CNSL发生风险也与操作者的腰穿水平有关——腰穿有可能不慎将外周血中的白血病细胞带入脑脊液中。因此腰穿应由有经验的操作者施行,并尽量在外周血白血病细胞数明显控制或消失以后执行。血小板低者在腰穿前应输血小板以防出血。

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