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特殊类型成人急性淋巴细胞白血病的治疗

成熟B-ALL

成熟B-ALL(Burkitt白血病/淋巴瘤)占成人ALL的5%~9%。白血病细胞几乎都处于增殖周期,细胞倍增时间短(仅24~48小时),侵袭性强,结外(CNS和BM)浸润多见,发病时肿瘤负荷大,易发生肿瘤溶解综合征。白血病细胞表达CD19、CD20、CD22和CD79a等全B细胞抗原,CD10和bcl-6阳性;有特征性的c-myc、Ig(IgH/Igκ/Igγ)基因重排。常规化疗的CR率不超过67%,长期DFS率低于33%。而采用短期强化治疗和积极的CNSL预防后CR率可达80%以上,2年DFS率为60%~80%。比较有代表性的方案是MDACC的HyperCVAD/MA(HyperCVAD:CTX 300mg/m2,q12h,d1~3;VCR 2mg,d4、11;Adr 50mg/m2,d4;Dex 40mg/d,d1~4,d11~14;每疗程21d,第1、3、5、7疗程。MA:HDMTX 1. 0g/m2,d1;HD-Ara-C 3g/m2,q12h,d2、3;每疗程21d,第2、4、6、8疗程;同时给予MTX、Ara-C和Dex预防鞘注16次),还有GMALL的ALL-L3治疗方案(预治疗:CTX 200mg/m2,d1~5;Pred 60mg/m2,d1~5。A方案:VCR 2mg,d1;MTX 1. 5g/m2,d1;IFO 800mg/m2,d1~5;VM-26 100mg/m2,d4、5;Ara-C 150mg/m2,q12h,d4、5;Dex 10mg/m2,d1~5;鞘注d1、5;第1、3、5疗程。B方案:VCR 2mg,d1;MTX 1. 5g/m2,d1;CTX 200mg/m2,d1~5;Adr 25mg/m2,d4、5;Dex 10mg/m2,d1~5;鞘注d1;第2、4、6疗程。A、B方案间歇约2周)。

大多数患者在4~6周内达到CR,PR或NR的患者者预后很差。短期强化治疗主要毒性反应为骨髓抑制、黏膜炎和神经毒性等,少数患者不能完成全程化疗,或化疗间隔较长,使复发率增加,疗效降低。化疗方案中CTX、MTX和Ara-C的最佳剂量、高分次给予的CTX最佳间隔时间仍不清楚。几乎所有成熟B-ALL都表达CD20。CD20单抗与短期强化治疗联用可进一步提高疗效。例如Thomas等报道23例成熟B-ALL采用利妥昔单抗联合HyperCVAD/MA方案治疗CR率为91%,2年生存率为89%,而单纯化疗的患者生存率仅58%,有显著差异;这一差异在60岁以上的患者更为明显,加或不加利妥昔单抗治疗的2年OS率分别为89%和19%。

现有资料表明,SCT的疗效并不优于大剂量短期强烈化疗。CNSL预防时取消颅脑照射并不影响疗效。在临床中也观察到,接受颅脑照射预防的患者常因骨髓抑制毒性而延迟化疗,从而增加了复发的机会。绝大多数成熟B-ALL复发发生于1年以内,持续2年CR者可认为“治愈”,故这类患者不需维持治疗。目前还不清楚难治、复发患者的最佳挽救治疗方案,SCT可能提高疗效。有报道ASCT与Allo-SCT的复发率基本一致,且前者OS要优于后者,提示Allo-SCT后的GVL作用有限。

Ph/BCR-ABL阳性ALL

Ph/BCR-ABL阳性ALL占成人ALL的20%~30%,在50岁以上患者中甚至达50%以上。易位形成的BCR-ABL融合基因编码具有自主酪氨酸激酶活性的P190或P210蛋白,对白血病发病起着至关重要的作用。患者常规化疗的疗效很差,CR率虽可达50%~80%,但大多于1年内复发,长期DFS率不足10%。Allo-SCT被认为是唯一可能治愈本病的手段。MRC/ECOG(E2993)的资料显示,CR1期接受Allo-SCT和仅进行常规化疗/ASCT的患者5年复发率分别为32%和81%,5年EFS率分别为36%和17%,5年OS率分别为42%和19%。法国(LALA-94方案)和日本名古屋BMT组也有类似的结论。然而仅少数CR1期患者能有条件进行Allo-SCT。接受HLA配型相合非亲缘供者移植的患者并发症较多,移植相关死亡率较高。非清髓性移植、脐血移植和半相合移植的疗效也有待进一步评价。伊马替尼是ABL酪氨酸激酶抑制剂,治疗t(9;22)/BCR-ABL阳性的CML慢性期患者取得了满意疗效。

伊马替尼(400~600mg/d)单药治疗难治、复发Ph/BCRABL阳性ALL的CR率为29%,少数病人疗效可持续4周以上,中位疾病进展时间为2. 2个月,中位生存时间可达4. 9个月。患者很快出现耐药、复发。伊马替尼与VCR、CTX、DNR、Ara-C和VP-16联合在体外抗白血病试验中有协同作用,而与MTX相互拮抗。日本成人ALL研究组(JALSG)将伊马替尼600mg/d与VP方案联用治疗初治Ph/BCR-ABL阳性ALL,取得CR后接受4疗程的HD-MTX+HD-Ara-C和伊马替尼(600mg/d,28天为1疗程)轮替治疗,有HLA配型相合的亲缘或非亲缘供者的患者接受移植,其余采用伊马替尼+VP方案(每月1次)维持治疗2年。结果CR率达96%,达CR中位时间为28天,其中26%的CR患者在诱导治疗第28天即取得“分子缓解”;治疗1年时71%的患者获得分子CR,预计2年EFS率和OS率分别为49%和58%。Thomas等用伊马替尼联合HyperCVAD/MA方案治疗Ph/BCR-ABL阳性ALL,结果CR率为96%,达CR的中位时间为21天;联合治疗方案和单纯化疗的2年DFS率分别为87%和28%。

现认为,伊马替尼与化疗同用疗效要优于序贯治疗。伊马替尼不增加化疗毒性,与VP方案甚至单与甲泼尼龙联用治疗老年患者即可明显改善疗效,延长生存。Allo-SCT前应用伊马替尼可降低MRD水平、提高移植疗效,Allo-SCT后继续应用可降低复发。伊马替尼耐药的患者,可改用新的酪氨酸激酶抑制剂如尼罗替尼(nilotinib)、达沙替尼(dasatinib)等治疗。

T-ALL

T-ALL占成人ALL的15%~20%,主要见于青年男性,初诊时多有WBC数增高(≥3. 0×109/L)、纵隔肿大和CNS浸润等,易有CNS复发。继往TALL的疗效很差,中位CR持续时间不超过10个月,长期生存率低于10%。采用含CTX、Ara-C和HD-MTX的方案治疗,成人T-ALL的CR率已达80%以上,LFS率为40%~50%。因患者白血病负荷较大,诱导治疗时需注意防治肿瘤溶解综合征。TALL的中枢神经系统浸润和复发多见,应十分重视CNSL的防治。纵隔肿大的患者可接受纵隔照射治疗,但部分患者经照射后骨髓造血恢复较慢,可能影响到全身化疗;目前也还不能肯定纵隔照射能提高这类患者的疗效。NUP214-ABL1基因扩增见于5. 6%的前体T-ALL(CD3+、CD2+和CD7+),化疗疗效较差,采用伊马替尼等酪氨酸激酶抑制剂治疗有望提高疗效。也可试用奈拉滨和CD52单抗治疗。

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