1. TSU.TW
  2. 血液病学
  3. 血液系统肿瘤性疾病
  4. 成人急性淋巴细胞白血病的治疗

成人急性淋巴细胞白血病新的治疗及展望

成人急性淋巴细胞白血病(成人ALL)疗效的提高有赖于对白血病致病机制的深入研究与新药开发。多种新药已进入临床试验,包括老药新剂型、核苷酸类似药、单克隆抗体以及酪氨酸激酶抑制剂等分子靶向治疗药物。

老药新剂型

大肠杆菌来源的ASP与聚乙二醇共价结合形成PEG-ASP,不仅降低了免疫源性,也使生物半衰期延长了5倍。最初是作为大肠杆菌属ASP发生超敏反应时的替代治疗,后被美国FDA批准用于初治ALL的治疗。与普通ASP相比,PEG-ASP 2500U/m2,1~2周能更快地清除骨髓原始淋巴细胞。脂质体化Ara-C(Depocyte)鞘注后能缓慢释放入脑脊液,作用可持续14天以上;Ⅰ期临床研究以25~50mg每两周1次鞘注治疗10例难治性CNSL,结果4例CR,3例PR;与全身大剂量化疗合用可增加神经毒性。脂质体化蒽环类药物和聚乙二醇化多柔比星可减低治疗毒性,增加疗效。脂质体柔红霉素已进入难治、复发ALL的Ⅰ期临床研究。annamycin是一种能克服多药耐药的脂质体化蒽环类药物,心脏毒性较多柔比星小,但可致严重粒细胞缺乏,已用于难治ALL的试验性治疗。长春新碱脂质体化后血药半衰期由10分钟延长到8小时,组织浓度也明显升高,以2mg/m2,3周持续1小时输注时便秘和神经损伤等毒性轻微;以2mg/m2,2周试验性治疗16例难治、复发ALL,发现2例有效;目前正与地塞米松联合用于难治、复发ALL的试验性治疗。

抗叶酸代谢药

抗叶酸代谢药MTX在ALL治疗中占有很重要的地位。一些新的抗叶酸代谢药物,如二氢叶酸还原酶(DHFR)、胸苷酸合成酶和嘌呤合成酶等的抑制剂亦已进入临床试验。三甲曲沙(trimetrexate)为脂溶性非多聚谷氨酰化的DHFR抑制剂,Ⅱ期临床研究发现20例伴皮肤浸润的T细胞淋巴瘤复发患者经三甲曲沙200mg/m2,2周治疗有效率为45%。pralatrexate是对还原叶酸载体(RFC)和多聚谷氨酰胺合成酶(FPGS)具有高亲和性的DHFR抑制剂,Ⅰ/Ⅱ期临床研究发现可诱导T细胞淋巴瘤获得持续CR,与吉西他滨序贯应用的疗效要明显优于MTX+Ara-C。talotrexin是非多聚谷氨酰化的氨基蝶呤类似药,对RFC和DHFR具有高亲和性,可克服MTX耐药,目前正用于成人难治、复发ALL的试验性治疗。雷替曲塞(raltitrexed)可选择性抑制胸苷酸合成酶,阻断三磷酸胸苷合成,已用于胃癌的试验性治疗。咯美曲索(lometrexol)和培美曲塞(pemetrexed)是嘌呤生物合成抑制剂,后者已开始试验性应用于难治、复发白血病的治疗。

新的核苷酸类似药

克罗拉滨(clofarabine)在细胞内转变为有活性的三磷酸形式,抑制DNA多聚酶和核苷酸还原酶而抑制DNA合成与修复,也可直接作用于线粒体诱导细胞凋亡;Ⅰ期和Ⅱ期临床试验发现不同遗传学异常的T和B-前体ALL均可取得部分疗效;克罗拉滨可增强Ara-C活性,与VP-16和CTX也有协同作用,目前正在观察联合用药的疗效。克罗拉滨成人每疗程最大耐受剂量为40mg/ (m2•d)×5,可逆性肝转移酶升高为其剂量限制毒性;也可引起呕吐、骨髓抑制、发热、皮疹和手-足综合征等。

嘌呤核苷磷酸化酶(PNP)的遗传性缺失会引起T细胞严重缺乏,因为PNP缺陷会使脱氧鸟苷的三磷酸衍生物在细胞内积聚,抑制核苷酸还原酶的活性,从而抑制DNA合成、引起细胞死亡;PNP成为T细胞恶性肿瘤治疗的一个合理靶点。奈拉滨(nelarabine)是可溶性Ara-G制剂,在细胞内经腺苷脱氨酶的作用迅速转化为Ara-G而竞争性抑制PNP。Ⅰ期和Ⅱ期临床试验采用每疗程奈拉滨400~1200mg/(m2•d)×5,持续1小时输注;结果79例不伴CNSL的T-ALL有27例(35%)取得CR,首次复发、二次复发和CNS复发的T-ALL再缓解率也分别达到49%、25%和21%;剂量限制毒性为神经毒性,主要表现为嗜睡、震颤、肌无力、共济失调和癫痫等,未见骨髓抑制毒性。美国FDA已批准将奈拉滨用于T细胞淋巴瘤/白血病的三线治疗。forodesine是PNP的一种新的抑制剂,口服生物利用度高,对T细胞有选择性毒性作用,已用于T-ALL的临床试验性治疗。

单克隆抗体

CD20表达于正常B细胞、成熟B-ALL,也见于40%~50%的前体B-ALL。利妥昔单抗(美罗华)是这一跨膜非糖基化磷酸蛋白的单克隆抗体。利妥昔单抗联合短期强烈化疗治疗成熟B-ALL已获满意疗效。成人前体B-ALL表达CD20为预后不良因素。一项研究发现,利妥昔单抗[375mg/(m2•周)]联合HyperCVAD/MA治疗CD20阳性和CD20阴性的成人前体B-ALL,2年DFS率分别为73%和40%,具有显著差异。CD20单抗与放射性核素钇-90和碘-131结合可能进一步提高疗效。

依帕珠单抗(epratuzumab)为CD22的人源化单抗,在侵袭性B-NHL中已显示较好的安全性和抗肿瘤活性。COG率先用依帕珠单抗单药或与VDLP联合治疗CD22+的儿童复发B-ALL,证明安全、有效。依帕珠单抗联合利妥昔单抗的疗效要优于单一用药。螯合放射性核素钇-90的依帕珠单抗高分次治疗侵袭性和隐袭性淋巴瘤的CR率达25%。

CD19是最常见的B细胞标记。继往CD19单抗治疗恶性B细胞疾病的疗效不太满意,目前正研究新的治疗方法,如能诱导CTL作用的CD19特异性单抗和双功能抗体等。

阿伦单抗(alemtuzumab)是人源化的CD52单抗。CD52表达于绝大多数的恶性B细胞和几乎所有的T原始细胞,而不表达于CD34+造血干细胞。阿伦单抗能持久地清除外周血、骨髓和脾脏中的淋巴细胞,但对淋巴结和髓外的淋巴性疾病作用较弱,且易引起中性粒细胞减少,增加机会性感染。阿伦单抗30mg每周三次治疗一例早期复发的成人前体B-ALL取得CR,而全血细胞减少亦持续1年以上。干细胞移植复发的2例成人和1例儿童前体B-ALL应用阿伦单抗后2例骨髓和外周血中原始细胞明显减少,1例肿大的脾脏明显缩小。15例难治、复发的成人AL(AML 9例,ALL 6例)经阿伦单抗治疗后仅2例AML取得CR。CALGB现正在进行Ⅱ期临床研究,以评估阿伦单抗在清除成人ALL微小残留病中的疗效。

GO单抗(Mylotarg)为共价结合刺孢霉素的CD33单抗,已被批准用于CD33+的复发AML治疗。约15%~20%的ALL亦表达CD33,可能成为合适的治疗靶点。已报道共5例儿童CD33+ALL经GO单抗治疗,4例取得CR。

基于致病机制的分子靶向治疗

酪氨酸激酶抑制剂伊马替尼能选择性抑制ABL、KIT和PDGFR激酶的活性,显著改善了Ph/BCR-ABL阳性ALL的疗效。部分携NUP214-ABL1融合基因和具有ABL1基因附加染色体扩增的T-ALL对伊马替尼也很敏感。伊马替尼单药治疗易出现耐药,ABL激酶结构域突变是发生耐药的主要原因。绝大多数伊马替尼耐药的患者应用二代酪氨酸激酶抑制剂尼罗替尼(nilotinib)或达沙替尼(dasatinib)(尚可抑制SRC激酶的活性)仍然有效,对ABL激酶T315I突变的患者应用aurora激酶抑制剂MK-0457可有效克服耐药。

FLT3突变(ITD和TKD)主要见于AML,也见于MLL基因重排的AL、KIT(CD117)阳性的T-ALL和超二倍体ALL。来他替尼(lestaurtinib)、米哚妥林(midostarin)、坦度替尼(tandutinib)和苹果酸舒尼替尼(sunitinib malate)是小分子FLT3抑制剂,治疗耐受性好,但易发生耐药,目前正与化疗联用以提高疗效。IMC-EB10是人源化的FLT3单抗,临床前研究发现可延长人急性淋巴细胞白血病NOD-SCID小鼠模型的生存期。

Ras是BCR-ABL的信号传导中介。Ras需要经法尼基化后才能正确定位到细胞内膜上,以行使正常的功能。tipifarnib、lonafarnib、BMS-214662和L778123是法尼基转移酶抑制剂,可有效阻止Ras的正确定位,实验和临床研究显示与酪氨酸激酶抑制剂具有协同作用。

P73、P15和P57是细胞周期调节蛋白,编码这些蛋白的基因高度甲基化将导致这些蛋白表达显著减少,在ALL致病中起重要作用;MLL基因重排的ALL也常有肿瘤抑癌基因FHIT因高度甲基化而表达关闭。5-氮杂胞苷(azacytidine)和地西他滨(decitabine)为DNA甲基转移酶抑制剂,可有效阻止这一过程;与组蛋白脱乙酰基转移酶(HDACs)抑制剂联用可能有协同效应。

替莫唑胺(temozolomide)是新型烷化剂,作用机制复杂,既可使DNA甲基化,也可致DNA损伤、断裂,细胞凋亡。Ⅰ期临床试验中,1/16例成人AML 和1/2例成人ALL取得CR;替莫唑胺小剂量持续应用的疗效可能更佳。

HDACs能使组蛋白上的赖氨酸残基脱乙酰基化而带正电,从而与带负电的DNA双链紧密结合,干扰了下游基因的表达,在白血病发病中起重要作用。丁酸盐、缩酚酸肽(depsipeptide)、丙戊酸(valproic acid)、vorinostat(Zolinza®)和人工合成的MD-27-275是HDACs的特异性抑制剂,可恢复被干扰基因的表达。已发现缩酚酸肽对T细胞淋巴瘤、CLL 和AML治疗有效。体外试验中vorinostat与伊马替尼联用能有效地促进BCR-ABL阳性细胞凋亡。AN-9属于丁酸盐,已发现该药在治疗柔红霉素耐药的T-ALL和伴MLL基因重排的婴儿ALL中与柔红霉素有协同作用。

人雷帕霉素靶蛋白(mammalian target of rapamycin,mTOR)是丝-苏氨酸蛋白激酶,调节蛋白翻译、细胞增殖和细胞周期进程。mTOR介导的细胞信号转导与恶性淋巴细胞的生存和化疗耐药有关。西罗莫司(雷帕霉素)和temsirolimus、依维莫司(everolimus)及AP-23573等第二代mTOR抑制剂体外可诱导ALL细胞凋亡,阻断细胞周期,增加肿瘤细胞对细胞周期特异性药物的敏感性,且能抑制转基因鼠的前体B细胞肿瘤。mTOR抑制剂安全性好,有望进入临床试验。

造血系统中NOTCH信号传导与T细胞分化密切相关。细胞内的NOTCH1信号持续激活可引起T细胞白血病。而NOTCH1突变激活见于50%以上的T-ALL。γ-分泌酶在NOTCH1受体形成中起重要作用。γ-分泌酶抑制剂可有效抑制过度激活的NOTCH1途径,目前正在进行Ⅰ期和Ⅱ期临床试验,相信不久后会有相关结论。

硼替佐米(万珂)是蛋白酶体抑制剂,能抑制NF-κB介导的细胞内信号传导,诱导凋亡相关蛋白bcl-2和BCLX磷酸化降解,抑制MAPK信号传导通路,使白血病细胞对化疗诱导的凋亡更为敏感。已经证明硼替佐米与地塞米松、阿糖胞苷、柔红霉素、ASP和VCR等有协同作用。目前正与去甲氧柔红霉素联用,试验性治疗成人AML和MDS。

问题与展望

成人ALL的整体疗效欠佳,要进一步提高疗效需依赖对ALL不同临床亚型生物学特征和致病机制的深入研究,以及生物靶向治疗的进展。当前我国与发达国家在ALL的基础和临床试验研究上差距很大,国内各地区的诊疗水平也有较大差异。要全面提高我国ALL的诊疗水平,需通力合作,扩大交流,努力推广成人ALL的诊断和预后分层系统,根据临床亚型和预后分层合理选择治疗策略,同时进一步提高支持治疗水平,加强基础研究,积极开展新药临床试验。经过不懈的努力,相信我国成人ALL的诊断治疗水平会有一个较大的提高。

(王建祥)

系统医学科普站点:天山医学院, 转载请注明出处:https://www.tsu.tw/edu/11981.html

中华皮肤病30年研究成果

心电图学一学就会

认识人体心脏,从解剖开始!

诱发心血管疾病的综合征

近视屈光激光手术矫正

适用于口腔科

做一个健康强健的男人!

智齿为萌出受阻的牙齿

内分泌与机体代谢医学

  • 成人急性淋巴细胞白
  • 成人急性淋巴细胞白
医学医院知识

成人急性淋巴细胞白血病的治疗

  • [AD]
搜索 回顶部