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儿童白血病的病因

儿童白血病的病因尚不明了,可能的发病因素包括以下几方面。

遗传因素

急性白血病并非遗传性疾病。但是,现已证明某些遗传性综合征如21-三体综合征(Down syndrome)及Fanconi贫血与白血病的易感性密切相关。英国及美国的研究表明2. 3%~2. 6%的儿童急性白血病与遗传因素有关。

对所有类型白血病患者的同胞、双亲及后代的调查未发现有肿瘤高发的现象。虽有同胞相继发生白血病的报告,但发生率极低。同卵双胞胎发生白血病的概率比异卵双生者大。祖父、双亲、同胞当中有遗传性缺陷者与多种类型ALL的发病有关,其中包括肌肉骨骼疾病、胃肠疾病、变态反应性疾病、遗传性心脏病及肺部疾病等。

由于近年已有足够多的长生存病例,有学者对长生存患者的后代进行了白血病相关危险性的调查,结果未发现该人群发生白血病的危险性增加。同时对健康生存的儿童白血病患儿进行了染色体稳定性的检查,无论在对照组还是博来霉素诱导畸变组均未发现染色体不稳定性的增加。与健康人群对照研究发现长生存ALL患儿的后代中先天性畸形者并无增加。

遗传与环境因素在儿童ALL的发生中具有相互作用。组织相容性白细胞抗原(HLA)被认为是白血病易感的遗传性危险因素之一。其相关性表现为在男性中最普通的等位基因HLA-DR53、HLADRB1*04表达增强。并且在ALL患者中发现HLADRB1*04的纯合基因、编码HLA-DR53特异性明显增强。HLA-DRB1*04的纯合基因与ALL的相关性在男性患者表现尤为突出。HLA-DR53与H-2Ek之间的交叉反应通过一些致癌病毒广泛地模仿HLADR53免疫优势抗原决定簇,而且在邻近HLA-DRB4基因上额外数量的DNA证明HLA-DRB1*04可能是儿童ALL的遗传因素之一。在60例儿童ALL和78例新生儿DQA1和DQB1的等位基因对照研究中发现男性患者DQA1*0101/*0104和DQB1*0501比正常对照发生率高。这个结果提示在ALL患者中有男性相关的易感HLA系。

有人研究了谷胱甘肽S转移酶和细胞色素P450基因在儿童肿瘤中的作用。这两种酶均参与致癌物代谢并构成成人多种癌症的高危因素,并通过NAT1和NAT2编码的N-乙酰转移酶参与香烟、环境及食物中的芳香胺的生物转化。这些快速和缓慢的乙酰化作用等位基因在多种成人实体肿瘤中起修饰作用。低叶酸盐摄取或作为亚甲基四氢叶酸还原酶(methylenetetrahydrofolate reductase,MTHFR)多态性结果的叶酸盐代谢的改变均与神经管缺陷及一些癌症有关。MTHFR多态性的改变导致胸腺嘧啶核苷池增加和高质量DNA合成,为白血病的发生提供保护,尤其与发生染色体易位的白血病密切相关。

Wiemels等报告了MTHFR多态性与MLL基因重排的婴儿白血病及TEL-AML1阳性或超二倍体儿童白血病的相关性。这些研究结果为儿童白血病不同分子生物学亚型可能有不同的病因提供了证据,同时也提示叶酸盐在儿童白血病发生中所起的作用。Krajinovic等发现GSTM1裸基因型和CYP1A1基因型可有意义地预测ALL的发病危险。当NAT2缓慢乙酰化时,通常被认为与其他高危基因型如GSTM1裸基因型、CYP1A*2A基因型共同作用,增加发生白血病的危险。Davies等研究发现GSTM1裸基因型是对儿童AML(特别是FAB分型中的M3 和M4)有预测意义的基因型。这些研究结果提示了基因与环境因素的相互作用在儿童白血病发病中的可能作用。

儿童急性淋巴细胞白血病的胎内起源

早期文献报道,对确诊时年龄2个月和14岁的同卵双胞胎通过分子生物学方法研究证明,来自宫内同一胎儿、同一细胞扩增或突变后的同卵双生的同胞ALL的发生是一致的。由于这种疾病在双胞胎没有临床的和生物学上的差异,有人猜测某些独生子的白血病可能起源于胎内。并且进一步推测附加因素或出生后环境因素导致在出生后的任何时间发生白血病。为验证这一假设,研究者用新生儿血印记检测现有的克隆或与患者相关的特殊白血病相关融合基因序列(TEL-AML1),发现t(12;21)与TEL的非易位等位基因的缺失之间的相关性在B系ALL最常见。这些研究提示儿童急性淋巴细胞白血病的胎内起源。

感染因素

Smith等研究发现孕妇宫内胎儿感染可增加5岁以下儿童患ALL的危险。感染导致ALL危险性增加的机制可能是感染导致基因组的不稳定性增加。资料证明甲型肝炎病毒感染与儿童ALL高发病率有关。改善公共卫生状况可降低母亲孕期感染及新生儿感染,对降低ALL的危险性将起到不可忽视的作用。

母乳喂养可降低婴儿感染性疾病的发生。喂养方式与儿童急性白血病的相关性报道不一,目前的观点倾向于母乳喂养可降低儿童白血病发生的危险。

与感染相关的其他因素包括免疫接种、动物接触史、药物应用史(如氯霉素)、季节变化等,它们与儿童白血病的确切相关性尚无定论。

环境因素

迄今为止,虽有大量有关环境因素与白血病发病相关性的研究,但确定的相关因素只有电离辐射。20世纪50年代有报道认为在孕妇子宫接受X线照射会增加儿童患白血病的危险,但现在对此观点尚存争议。目前也有研究认为双亲在怀孕前低水平的射线接触会增加婴儿白血病的危险。对日本广岛、长崎原子弹爆炸地区生存者的研究发现,原子弹爆炸5~15年后白血病的发病率增加,白血病的发生危险性与接受的放射剂量有关。而对三里岛和切尔诺贝利核事故的随访研究尚未发现与儿童白血病发病的相关性。

多中心的研究表明母亲孕前、孕中及父亲职业接触杀虫剂、除莠剂、杀真菌剂等与儿童白血病的发病有关。

母亲孕前、孕中及产后接触苯会增加ALL的发生危险;孕前1年、孕中及分娩后接触氯化物溶剂可增加儿童急性白血病的危险;最近的研究还表明家用有机溶剂与儿童急性白血病的发生有关。

职业接触苯与成人急性白血病的发生密切相关。尽管儿童ALL不可能由职业接触所致,但环境中的苯浓度日益增加可能是儿童急性白血病的病因之一。有研究报道居住于交通要道或加油站附近(100m以内)的儿童,发生白血病的危险性增加,此结果基于生态学研究,确切的相关性有待进一步研究证实。我国对1000余名白血病患儿研究结果显示,有46%的家庭在患儿确诊前6个月内进行过室内装修。苯导致儿童白血病的可能机制与儿童的个体易感性强、儿童毒物代谢酶如细胞色素P4502E1、髓过氧化物酶(MPO)、谷胱甘肽硫转移酶(GSTs)等的基因多态性以及儿童体内存在固有的基因缺陷等有关。

电磁场与白血病发病的相关性早在20世纪70年代已有报告。而此后的大系列研究未证实低强度电磁场与儿童白血病及其他儿童肿瘤发病有关的假设。近年,来自美国、加拿大及英国的研究结果认为暴露于高强度磁场(>0. 4μT)下可能增加急性白血病的患病危险,而低强度磁场对机体的影响甚微。

生活方式

饮食习惯与维生素的补充与成人的某些癌症发病有关。在儿童的研究集中于母亲孕期饮食、补充维生素与白血病发病相关性方面,结果无阳性发现。

婴儿白血病近80%伴有发生于11q23染色体上的遗传学异常,形成MLL融合基因。11q23也常见于应用拓扑异构酶Ⅱ抑制剂所致的继发性白血病(AML)。因此Ross等学者推测婴儿白血病可能与暴露于自然状态下的拓扑异构酶抑制剂(包括咖啡因、变种的水果和蔬菜)有关,并进行了多中心的研究,结果未发现拓扑异构酶Ⅱ抑制剂类食物与各种类型ALL发病的相关性。但拓扑异构酶Ⅱ抑制剂类食物补充量增加与AML的发病具有明显的相关性。最近的体内研究证明,食物中天然存在的生物类黄酮与食品添加成分一样可引起在MLL基因断裂点区域的位点特异的DNA切割。这些结果提示母亲摄入生物类黄酮可诱发MLL基因断裂并可能在子宫内导致染色体易位,从而导致婴儿白血病的发生。吸烟、饮酒、服用某种特定的中药和导致DNA损伤的药物,接触杀虫剂可增加与MLL基因改变相关的急性白血病的发病危险。

既往病史

2117例ALL和650例AML的调查中发现,Down综合征、先天性心脏病、胃肠道畸形在ALL患儿中多见;Down综合征、智力发育迟缓、先天性心脏病在AML中多见。

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