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急性淋巴细胞白血病的治疗

儿童ALL的疗效近50年来稳步提高,5年无事件生存率近80%,这归功于联合化疗的应用,支持治疗的改善、CNS庇护所的预防性治疗及根据危险因素进行的分组治疗。目前对ALL治疗策略主要为诱导缓解治疗、巩固强化治疗、维持治疗和庇护所治疗。造血干细胞移植在高危及复发儿童ALL的治疗应严格掌握适应证,对改善总体疗效是一种良好的选择,2009年Smith等的研究结果提示供者来源对移植患儿总体生存的影响没有差别。Ph染色体阳性儿童ALL单纯联合化疗长期无病生存率低于30%,伊马替尼(STI571)问世以来,Champagne等2004年首次报道了COG协作组儿童及青少年Ph染色体阳性ALL对该药的安全性、耐受性结果,认为260~340mg/(m2•d)的剂量范围可以达到有效的血药浓度并且具有很好的耐受性。

2009年Schultz等报道了COG协作组的结果,连续应用伊马替尼儿童及青少年Ph染色体阳性ALL的3年无病生存率达到88%,但何时停药、是否可以替代造血干细胞移植治疗等问题尚待解答。儿童ALL总疗程目前观点不一,多主张男性患儿低危组2. 5~3年,高危组3~3. 5年;女性患儿低危组2~2. 5年,高危组2. 5~3年。

诱导缓解治疗

诱导缓解治疗的目的在于迅速杀灭可检测到的白血病细胞和减少白血病细胞在体内的残留。血液学缓解的标准为骨髓内原始及幼稚淋巴细胞<5%,外周血无原始及幼稚淋巴细胞,中性粒细胞绝对值1. 5×109/L以上,Hb>90g/L,血小板100×109/L以上;完全缓解(CR)的标准除上述指标外需要临床症状完全恢复正常。部分缓解(PR)的标准为骨髓原始及幼稚淋巴细胞大于5%但小于25%,血象或临床表现两项中有一项未达到CR标准。诱导缓解治疗需4~6周。

20世纪60年代儿童ALL应用VP方案CR率近90%,加用蒽环类药物可提高CR率及无复发生存率。在VDP方案基础上增加其他药物(如左旋门冬酰氨酶),CR率不会有显著提高,但无病生存率会得到改善。约5%的患儿经4周诱导治疗不能获得CR,称为诱导治疗失败,常提示预后不良。国内有关儿童ALL的治疗方案多源于德国BFM或美国St. Jude儿童研究医院的治疗方案,诱导治疗方案无差别,但由于临床经验、经济状况等原因,巩固、强化治疗方案的强度略有差别。化疗间歇期以中性粒细胞绝对值(ANC)恢复情况决定,ANC≥1×109/L继续下一疗程化疗。常用的化疗方案如下:

泼尼松试验治疗

泼尼松是治疗ALL的重要组成药物之一,对泼尼松药物的反应如何是判断ALL预后的重要条件之一。在规范的四药联合诱导治疗前单用泼尼松+鞘注(单药甲氨蝶呤鞘内注射)治疗后1周根据外周血白血病细胞绝对值判断治疗反应的方法称为泼尼松试验。具体用法如下:泼尼松60mg/(m2•d),分3次口服。特殊情况不能口服静脉点滴甲泼尼龙(泼尼松剂量的80%)。泼尼松从足量的25%用起,根据情况逐渐加至60mg/ (m2•d),对肿瘤负荷高的患儿可减低起始用量[从0. 2~0. 5mg/(kg•d)开始],以避免肿瘤溶解综合征的发生。7天内累计剂量>210mg/m2时评判治疗反应。若服药第8天外周血白血病细胞绝对值<1× 109/L,判断为泼尼松反应好。若服药第8天外周血白血病细胞绝对值>1×109/L,判断为泼尼松反应不良。如果泼尼松服用过程中白细胞计数升高,则判断为泼尼松反应不良,定为高危。

低危组诱导治疗常用方案

VDP方案(4周):长春新碱(VCR)1. 6~2mg/(m2•次),每次最大剂量2mg,d8、15、22、29。柔红霉素(DNR)30mg/(m2•d),d8、15(根据治疗反应决定是否加用)。醋酸泼尼松(Pred)40~60mg/ (m2•d)或1mg/(kg•d),d1~28,第29天始减量至第35天停药。

VDLP方案(4周):左旋门冬酰胺酶(LAsp)6000U/(m2•d),隔日一次,皮试阴性后,静脉滴注,共用6~8次。余同VDP方案。

VDCP方案(4周):环磷酰胺(CTX)600~800mg/(m2•d),d1,静脉滴注。余同VDP方案。

中、高危组诱导治疗方案

高危组的治疗常在标危组治疗方案的基础上增加2剂(第22、29天)蒽环类药物。对高白细胞(WBC≥100×109/L)者,有条件的应进行白细胞单采,同时口服泼尼松治疗1周。DNR给药一般应在WBC<50×109/L后,以避免发生肿瘤细胞溶解综合征。同时应给予别嘌醇预防高尿酸血症的发生。治疗方案见标危组VDLP(4周)。

于开始治疗第(15±2)天复查骨髓,若骨髓抑制,原始+幼稚淋巴细胞<5%(M1状态),提示预后良好,继续上述治疗。若原始+幼稚淋巴细胞在5%~25%之间(M2状态),或原始+幼稚淋巴细胞>25%(M3状态)均提示预后不良,需调整危险组别,在巩固等后期治疗时应用相应治疗方案。

在诱导治疗期间,由于糖皮质激素及L-Asp均可诱发凝血功能的异常,尤其是应用L-Asp期间应监测凝血功能。同时应注意肿瘤细胞溶解综合征、感染等的预防,加强支持治疗以保证诱导治疗的成功。

早期强化及巩固强化治疗

早期强化及巩固强化治疗是指在诱导缓解后进行的强烈化疗,目的在于进一步减少体内肿瘤负荷,清除残留的白血病细胞。常用的早期强化及巩固强化治疗方案如下。

低危组

CAM方案巩固治疗:如血象恢复中,符合以下条件开始化疗:白细胞≥2. 0×109/L;粒细胞≥0. 5×109/L;血小板≥50×109/L。开始CAM方案(巩固治疗):CTX 1000mg/(m2•d),d1,静脉滴注。阿糖胞苷(Ara-C)75mg/(m2•d),d1~4,d8~11,静脉滴注。6-巯基嘌呤(6-MP)65mg/(m2•d),d1~14,每晚口服。CAM:疗程2周。于第3、10天鞘内注射(IT)MTX。开始给予Ara-C后最好不要中断,如果Ara-C延迟使用或中断,则也应同时停用6-MP,减用的6-MP剂量应在后面补足。

HD-MTX+M方案:肝功能ALT/AST≤10倍正常上限值;胆红素≤3倍正常上限值;血象呈上升趋势:白细胞≥1. 5×109/L,粒细胞≥0. 5×109/L,血小板≥50×109/L时开始化疗。6-MP 25mg/ (m2•d),每晚口服,d1~56;MTX 2g/(m2•d),24小时静脉滴注(1/10量于30分钟内给入,9/10量持续静脉滴注23. 5小时),d8、22、36、50,共4次。IT MTX 于HD-MTX后2小时进行,d8、22、36、50,共4次。应用此方案应注意水化、碱化,保证尿pH 7. 0~8. 0;每12小时统计记出入量,如入量>出量400ml/(m2•12h),给予呋塞米0. 5mg/kg(最大20mg),静推。亚叶酸钙(CF)解救原则:15mg/(m2•次),静脉滴注×3次;第42小时按15mg/(m2•次)解救,第48小时及以后按MTX血药浓度解救(具体标准见下图),每6小时1次,最少解救3次。

 HD-MTX治疗时四氢叶酸钙解救表

HD-MTX治疗时四氢叶酸钙解救表

中危组

CAM方案巩固治疗:如血象恢复中,符合以下条件开始化疗:白细胞≥2. 0×109/L;粒细胞≥0. 5×109/L;血小板≥50×109/L。开始CAM方案(巩固治疗):CTX 1000mg/(m2•d),d1,静脉滴注。阿糖胞苷(Ara-C)75mg/(m2•d),d1~4,d8~11,静脉滴注。6-巯基嘌呤(6-MP)65mg/(m2•d),d1~14,每晚口服。CAM:疗程2周。于第3、10天鞘内注射(IT)MTX。开始给予Ara-C后最好不要中断,如果Ara-C延迟使用或中断,则也应同时停用6-MP,减用的6-MP剂量应在后面补足。休息1~2周,满足上述血象条件时重复CAM方案。

HD-MTX+M方案:肝功能ALT/AST≤10倍正常上限值;胆红素≤3倍正常上限值;血象呈上升趋势:白细胞≥1. 5×109/L,粒细胞≥0. 5×109/L,血小板≥50×109/L时开始化疗。6-MP 25mg/ (m2•d),每晚口服,d1~56;MTX 5g/(m2•d),24小时静脉滴注(1/10量于30分钟内给入,9/10量持续静脉滴注23. 5小时),d8、22、36、50,共4次。IT MTX于HD-MTX后2小时进行,d8、22、36、50,共4次。应用此方案应注意水化、碱化,保证尿pH 7. 0~8. 0;记出12小时入量,如入量>出量400ml/(m2•12h),给予呋塞米0. 5mg/kg(最大20mg),静推。CF解救原则:15mg/(m2•次),静脉滴注×3次;第42小时按15mg/(m2•次)解救,第48小时及以后按MTX血药浓度解救(方法同上),每6小时1次,最少解救3次。

高危组

CAM方案巩固治疗:如血象恢复中,符合以下条件开始化疗:白细胞≥2. 0×109/L;粒细胞≥0. 5×109/L;血小板≥50×109/L。开始CAM方案(巩固治疗):CTX 1000mg/(m2•d),d1,静脉滴注。阿糖胞苷(Ara-C)75mg/(m2•d),d1~4,d8~11,静脉滴注。6-巯基嘌呤(6-MP)65mg/(m2•d),d1~14,每晚口服。CAM:疗程2周。于第3、10天鞘内注射(IT)MTX。开始给予Ara-C后最好不要中断,如果Ara-C延迟使用或中断,则也应同时停用6-MP,减用的6-MP剂量应在后面补足。休息1~2周,满足上述血象条件时重复CAM方案。

HR(HR-1、HR-2、HR-3)方案:共2个循环。

HR-1:ALT/AST≤10倍正常值上限;胆红素≤3倍正常值上限;血象恢复中,粒细胞和血小板计数呈上升趋势,粒细胞≥1×109/L、血小板≥100×109/L,符合以上条件行骨穿并开始化疗。地塞米松(Dex)20mg/(m2•d),口服或静脉滴注,d1~5;VCR 1. 5mg/m2(最大2mg/次),静脉滴注,d1、6;HD-MTX 5g/m2,静脉滴注24小时,d1,1/10量于30分钟内给入,9/10量持续静脉滴注23. 5小时。水化、碱化,保证尿pH 7. 0~8. 0;记出入量,如24小时入量>出量400ml/m2,给予呋塞米0. 5mg/kg(最大20mg),静推。CF解救原则:第42小时统一按15mg/m2解救,第48小时以后按MTX血药浓度解救(方法同上)。CTX 200mg/(m2•次),持续静脉滴注1小时,q12h,d2~4,共5次,HD-MTX结束后7小时开始给予。水化、碱化;预防出血性膀胱炎。Ara-C 2000mg/(m2•次),持续静脉滴注3小时以上,q12h,d5,共2次。从第5天起使用激素眼膏×2天预防角膜结膜炎。大剂量维生素B6预防神经毒性:150mg/m2,q12h×2天,第5天起。培门冬酶注射液(P-Asp):2500U/(m2•d)(最大3750U/次),肌注,d1。IT:d1,HD-MTX输注后2小时进行。

HR-2:Dex 20mg/(m2•d),d1~5;VDS 3mg/ (m2•d)(最大5mg),静脉滴注,d1、6;HD-MTX 5g/ (m2•d),持续静脉滴注24小时,d1;IFO 800mg/ m2,静脉滴注,q12h,d2~4,共5次,HD-MTX结束后7小时开始。水化、碱化;预防出血性膀胱炎。PAsp 2500U/(m2•d)(最大3750U/次),肌注,d1。DNR:30mg/(m2•d),静脉滴注,d5。IT:d1,HDMTX输注后2小时。CNS3在第5天增加1次三联鞘注。

HR-3:Dex 20mg/(m2•d),d1~5;HD-Ara-C 2000mg/m2,持续静脉滴注3小时,q12h×4次,d1、2;从第1天开始水化6天以上。从第1天起使用激素眼膏×3天预防角膜结膜炎。大剂量维生素B6预防神经毒性:150mg/m2,q12h×3天,第1天起。VP-16 100mg/m2,持续静脉滴注1小时以上,q12h×5次,d3~5;P-Asp 2500U/(m2•d)(最大3750U/次),肌注,d1。IT:d5。

延迟强化治疗

标危组

VDLD方案:共3周。血象呈上升趋势且符合以下条件时开始化疗:白细胞≥2. 5×109/L,粒细胞≥1×109/L,血小板≥100×109/L。Dex 10mg/ (m2•d),d1~7、15~21,无需减停。多柔比星(doxorubicin)25mg/(m2•d),持续静脉滴注1小时,d1、8、15;长春新碱(vincristine)1. 5mg/(m2•d)(最大2mg/次),静脉滴注,d1、8、15;L-Asp:10 000U/(m2•d),d1、4、8、11,共4次。如L-Asp过敏,可用培门冬酶注射液2500U/(m2•d)(最大3750U/次),肌注,d1、15替代。

CAM方案:共两周。血象呈上升趋势,白细胞≥2×109/L,粒细胞≥0. 5×109/L,血小板≥50× 109/L时应用,剂量同早期强化治疗。鞘内注射治疗在此方案的第3、10天共2次。

中危组

中危组延迟强化治疗需重复两次,方案同标危组。在两次延迟强化治疗期间插入一个中间维持治疗,具体如下:6-MP 50mg/(m2•d),d1~56,口服。MTX 20mg/(m2•次),每周一次,口服或肌肉注射,d1、8、15、22、29、36、43、50,共8次。鞘内注射治疗在CAM方案的第3、10天,共4次。

高危组

VDLD方案:共4周。血象呈上升趋势且符合以下条件时开始化疗:白细胞≥2. 5×109/L,粒细胞≥1×109/L,血小板≥100×109/L。Dex 10mg/ (m2•d),d1~7,d15~21,无需减停。多柔比星(doxorubicin)25mg/(m2•d),持续静脉滴注1小时,d8、 15、22、29,共4次;长春新碱(vincristine)1. 5mg/(m2 •d)(最大2mg/次),静脉滴注,d8、15、22、29,共4次;L-Asp 10 000U/(m2•d),d8、11、15、18,共4次。如L-Asp过敏,可用培门冬酶注射液2500U/(m2•d)(最大3750U/次),肌注,d1、15替代。

CAM方案:共两周。血象呈上升趋势,白细胞≥2×109/L,粒细胞≥0. 5×109/L,血小板≥50× 109/L时应用,剂量同早期强化治疗。鞘内注射治疗在此方案的第3、10天,共2次。

维持治疗

维持治疗是在定期强化治疗的间歇期进行的治疗,其目的是进一步减少体内残留的白血病细胞,减少复发。治疗的主要药物为MTX、6-MP、VCR和泼尼松。由于个体对药物的生物利用度存在很大差异,对药物的耐受性不同,有条件应根据血药浓度来监测用药。标危组及高危组的维持治疗相同。

VP→MM方案序贯治疗。VP方案1周,MM方案3周。MTX 20~30mg/(m2•次),d1、8、15,口服或静脉推注。6-MP 50~65mg/(m2•d),d1~21,口服。用药期间应监测血象,若WBC<1×109/L,ANC<0. 5×109/L,则应停药,待血象恢复时继续治疗(下表)。

维持治疗期间6-MP剂量调整表

维持治疗期间6-MP剂量调整表

庇护所预防性治疗

由于人体存在“血脑屏障”和“血睾屏障”,常规剂量化疗药物很难透过屏障在中枢神经系统及睾丸部位发挥作用,形成白血病细胞的天然“庇护所”,增加白血病髓外复发机会,缩短生存期。因此“庇护所”预防性治疗对改善预后、提高无病生存率十分重要。“庇护所”预防性治疗应从诱导缓解治疗开始,并贯穿于整个早期强化及巩固治疗过程中。为使儿童ALL治疗真正实现个体化,CCG和BFM协作组根据初诊时患儿CNS情况进行分组治疗(CCG-105方案和BFM-95方案)。具体分组如下:

  1. CNS1:腰椎穿刺无损伤,CSF细胞分离未见白血病细胞;
  2. CNS2:腰椎穿刺无损伤,CSF中WBC≤5× 106/L,并可见幼稚细胞;
  3. CNS3:腰椎穿刺无损伤,CSF中WBC>5×106/L,可见幼稚细胞,并伴有脑实质损伤或颅神经麻痹;
  4. TLP+:腰椎穿刺有损伤(CSF中RBC>1×107/L),可见幼稚细胞;
  5. TLP-:腰椎穿刺有损伤,不伴有幼稚细胞存在。

所有患儿在诊断性腰椎穿刺时即给予鞘内注射(IT),第12天重复1次,系统治疗完成时应进行21次IT和4次5g/ m2的HD-MTX治疗。CNS2和TLP+患儿诱导治疗阶段需接受2次额外的IT(每周1次),CNS3需接受4次额外的IT(每周1次)和1800cGy颅脑照射。以上研究发现腰椎穿刺有损伤(CSF中RBC>1× 107/L)并可见幼稚细胞者,CNSL的累计发生率高达8%,因此对IT操作者技术要求较高,尽量避免穿刺损伤。

国内“庇护所”预防性治疗主要措施有大剂量甲氨蝶呤(HD-MTX)、鞘内单药或三联药物注射(MTX+Ara-C+Dex),以及全身化疗时加用易透过血-脑屏障的药物,如VM-26、去甲氧柔红霉素(IDA)、L-Asp等。目前越来越多的临床实验证实颅脑放疗对远期生存质量具有不良影响,因此,预防性应用颅脑放疗应慎重。

颅脑放疗

只用于高危组的患儿或因某种原因不宜行HD-MTX治疗者,年龄要求3岁以上。放疗于CR后6个月进行,总剂量18Gy,分10~15次于3周内完成。放疗同时每周IT 1次,同时用VP(1周)、VAP(1周)交替各2次。

鞘内注射

鞘内注射的目的是减少中枢神经系统的复发和治疗中枢神经系统白血病。鞘内注射与诱导治疗、巩固强化及维持治疗同时进行至完成治疗。建议标危组IT共17次;中危组共17次,如为CNS2加做2次,共19次;高危组共23次。各年龄组用药剂量见下表。

不同年龄组三联鞘内注射药物剂量

不同年龄组三联鞘内注射药物剂量

复发ALL的治疗

尽管儿童ALL的预后已显著改善,5年无病生存率达80%,但仍有20%~30%的患儿复发。如何提高复发ALL的疗效是目前研究的重大课题。

儿童ALL最常见的复发部位是骨髓,其次为中枢神经系统和睾丸。绝大多数复发病例是在确诊后1年内。随着存活期的延长,复发率逐年减少,美国St. Jude儿童研究医院的资料显示确诊后第1年内复发者占接受系统治疗ALL的20%,确诊后第2~4年间每年复发者占2%~3%,4年后则很少复发。复发ALL的预后与多种因素有关,其中包括复发距初次CR的间隔期、复发部位、免疫表型、复发时年龄以及复发时白细胞数量,而复发距离初次CR的间隔期被认为是影响复发ALL预后的最重要因素。

早期复发(在接受初期治疗过程中复发或诊断后2年内复发)、T细胞表型或复发时年龄>10岁提示与预后不良有关。部分研究者认为复发时低白细胞者预后较好,而BFM协作组则认为复发时外周血中无原始、幼稚淋巴细胞常有良好预后。复发部位也是与预后密切相关的因素之一。单一部位髓外复发者预后较骨髓复发者好。根据这些预后因素来选择应用传统剂量的联合化疗还是更强烈的治疗,如造血干细胞移植治疗,对改善高危组患儿的预后有益。

骨髓复发的治疗

骨髓复发是儿童ALL的主要复发形式,B-ALL的二次缓解(CR2)率约为70%~90%,而T-ALL的CR2率极低。

在系统、规范治疗过程中复发的病例,获得CR2很难。应选择以往治疗中未使用过的药物,组成新的治疗方案进行诱导治疗。获得CR2后应尽快选择造血干细胞移植治疗,否则预后极差。

若为停药后复发或未经规范、系统治疗复发的病例应选择原诱导缓解方案进行再诱导治疗,约70%病例可获得CR2,缓解后应继续系统、规范治疗或选择造血干细胞移植治疗。

中枢神经系统复发

虽然对CNS这一“庇护所”的治疗已规范化,但仍有5%~10%的ALL患儿发生CNS单一部位复发,或同时伴有骨髓复发或其他髓外部位的复发。CNS复发可以无任何临床症状而在定期预防性IT时发现,也可因口角歪斜、斜视、复视等症状的出现而被发现。经鞘内三联注射后近90%的CNS复发病例可获得缓解,但在CNS复发后6个月内常伴有骨髓复发或其他髓外部位的复发,对CNS复发治疗的同时选择在脑脊液中血药浓度较高的药物组成联合化疗方案进行全身化疗,以提高长期无病生存率。

三联IT隔日1次,待脑脊液生化、常规检查均正常后,每周2次,连续2周。完成IT及全身化疗后行颅脑放疗(剂量18~24Gy)。

近期Harker-Murray等的研究报道,异基因造血干细胞移植能明显改善这一群体患儿的预后,5年无白血病生存率单一中枢神经系统复发者可以达到91%,而中枢神经系统联合骨髓复发者为46%,骨髓复发者为35%。

睾丸白血病的治疗

睾丸白血病表现为一侧睾丸无痛性肿大,触之较硬,不治疗可累及对侧。睾丸白血病常发生于持续缓解2年后。因HD-MTX的应用,目前睾丸白血病的发生率极低。接受系统治疗过程中发生的睾丸白血病仅20%患儿可3年以上长期存活;完成系统、规范治疗停药后复发的病例绝大多数可获得长期存活。

睾丸白血病的治疗采用局部放疗,剂量为18~24Gy,同时配合全身化疗。

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