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急性髓系白血病(AML)诊疗参考

儿童急性髓系白血病(AML)发病率较低,约占儿童急性白血病的20%。其中以AML-M3型最常见,其次为伴有t(8;21)的AML-M2(AML-M2b),其他各型AML均可见,但发病率更低。M4型和M5型多见于先天性白血病(出生后4周内发生的白血病)。M7多见于3岁以下婴儿,国外报道的儿童M7多发生在Down综合征者。除AML-M3型外,儿童AML的预后较ALL差,5年EFS率约为50%~70%。高危因素有:确诊时白细胞>100×109/L,染色体核型3q-、-5、5q-、-7、7q-、+8、+9、11q-、12p-、-8、-19、20q-、+21、t(1;7)、t(2;11)以及复杂的染色体核型,年龄<12个月及合并CNSL等。而伴有inv16、t (8;21)、t(15;17)者预后较好。其流行病学及病因学参阅本章第一节,不在此赘述。

临床表现

贫血:早期即可出现贫血,随病程进展贫血可进行性加重,可出现与贫血相关的临床症状,如面色苍白、乏力、心悸等。贫血程度与疾病严重程度及预后无关。造成贫血的主要原因为白血病细胞在骨髓内异常增生使红细胞生成减少。

出血:引起出血的主要原因为血小板数量减少或凝血功能异常。常见的出血部位为皮肤、黏膜,偶有颅内及消化道的致命性出血。急性早幼粒细胞白血病及急性单核细胞白血病常以出血为首发症状。

发热:急性髓系白血病发热多由感染引起。感染的部位以上呼吸道为主,致病菌可为细菌、真菌及病毒等。部分感染难以寻找感染病灶。

浸润:白血病细胞大量增生,使骨髓腔内压力增高或浸润破坏骨皮质引起骨痛;白血病细胞可浸润多脏器引起相应的临床症状和体征,如肝、脾及淋巴结肿大,但不如ALL常见;M4型和M5型患儿可有牙龈增生;伴有t(8;21)的AML患儿易见脊髓浸润表现出的相应症状(如下肢麻木甚至截瘫)、脑神经浸润表现(如斜视、复视等症状);白血病细胞浸润骨膜、硬脑膜等部位可形成绿色瘤(绿色瘤的好发部位为眼眶骨膜之下,可引起突眼及周围组织淤血样改变)。

实验室检查

血象:可有不同程度的贫血,多为正细胞正色素性贫血;约半数以上患儿血小板<50×109/L;外周血白细胞多数在(1~500)×109/L,约20%患儿诊断时白细胞>100×109/L。外周血中幼稚细胞比例不定,低白细胞者外周血中可无幼稚细胞。

骨髓象:骨髓增生程度多为活跃及明显活跃,原始及早幼粒细胞增多(原始及幼稚单核细胞增多),具体形态学特征见FAB分型标准。

细胞组织化学染色:AML的不同亚型其细胞化学染色特点不尽相同,因此AML的细胞化学染色对该病的诊断十分重要。各型急性髓系白血病细胞化学染色特点见第72章。

染色体:约79%~85%的儿童AML伴有染色体异常。其中约半数AML病例只以单独核型异常出现,其余伴有附加异常。采用高分辨技术,核型异常发现率高达90%以上。AML的染色体异常以结构畸变为主,高达39种之多,某些特殊的结构异常,如t(8;21)(q22;q22)、t(15;17)(q22;q11-12)、inv(16)(p13;q22)或t(16;16)(p13;q11),与良好预后相关。由于染色体核型异常在AML的诊断和预后意义判定上的价值远较免疫分型重要,2008年WHO提出了髓系肿瘤的分型建议,详见第72、73章。

免疫分型:FAB分型的主要依据为细胞形态学和组织化学,由于人为因素,诊断一致率有较大差别。免疫表型可以提示白血病细胞的分化系列及分化阶段,鉴别率高达98%。因此,对某些单纯以形态学难以分型的AML,如M0、M1、M7,急性未分化型白血病(acute undifferentiated leukemia,AUL)、急性杂合型白血病(acute heterozygosis leukemia,AHL)等,免疫分型检查十分重要。但免疫分型对AML的预后价值不大。

1)AML-M0和AML-M 1:白血病细胞至少表达CD13或CD33,同时伴有HLA-DR的表达及不成熟细胞标志CD34和CD117的表达。通常不伴髓系成熟抗原,如CD15、CD11b或CD14的表达,淋系抗原阴性。CD7和CD56阳性,特别是髓系细胞伴CD7+,提示为白血病细胞。胞质MPO+对髓系诊断更为特异,M0、M1的白血病细胞胞质MPO+

2)AML-M2:HLA-DR+,小白血病细胞常CD34+CD117+,很少表达CD15等分化成熟抗原;大白血病细胞CD33表达强度减弱,出现CD13、CD15 及CD11b等的表达。

3)t(8;21)AML:原始细胞CD34+。80%以上患者的原始细胞表达CD19。50%左右的患者白血病细胞TdT可阳性。

4)t(15;17)APL:HLA-DR阴性,均一性CD33+,CD13强弱不一,CD34表达呈异质性。通常CD14-、CD15-,可以CD34-CD15-/CD34-CD15+/ CD34+CD15-。单一群体细胞CD34、CD15表达异质性,结合CD13异质性表达,高度提示存在PMLRARα重排。

5)AML-M4E o:免疫表型类似AML-M4,表达CD33、CD13、CD15、CD4、CD11c、CD14、CD64和HLA-DR,CD2+及CD45强阳性(CD45bright)细胞增多高度提示该病。

6)AML-M5:原始细胞常与正常单核细胞区域部分重叠交叉,与正常粒单核细胞难以分辨,因此,鉴别M5常需多个单抗进行分辨。通常CD33强阳性(CD33bright)CD13-CD34-表型或单核细胞相关抗原CD64、CD14高表达时才能提示AML-M5。CD11b与其他抗原(粒细胞HLA-DR-CD45bright,单核细胞HLA-DR+CD45dim)同时表达也能提示M5。其他方法,如CD36、CD56和CD4用于鉴别单核细胞,但均不具特异性。

7)AML-M6:免疫表型特征不典型。CD71及血型糖蛋白抗原高表达,原始细胞具有不成熟髓系细胞表型,此时易与MDS的RAEB和RAEB-t混淆。细胞对溶血过程敏感,因而流式细胞术检测较为困难。

8)AML-M7:本型的诊断需免疫表型和(或)电镜检查。原始巨核细胞常高表达CD41、CD61,需注意细胞黏附血小板造成的假阳性结果。CD412b为成熟巨核细胞标志,可在血小板表达,而不表达于CD61+CD42-的原始巨核细胞,可用于排除假阳性。

AML的MIC和WHO诊断、分型

由于AML的高度异质型,其分型与预后有较大差异。为寻求AML的本质性特征,1988年FAB协作组讨论制定了AML的MIC分型标准(见第72章)。2001年WHO又按淋巴瘤REAL的分型原则,综合病史、形态、免疫表型、遗传特征和预后等因素,对包括AML在内的造血和淋巴组织肿瘤作了重新分类,2008年又对此进行了修订(见第72、73章)。

其他

生化检查部分可有LDH增高。M6型患儿可有胎儿血红蛋白(HbF)和血红蛋白H增高。高白细胞患儿及APL(AML-M3)型可并发DIC,出现凝血异常;有髓外浸润者行X线摄片、CT及MRI检查可发现异常影像。

诊断与鉴别诊断

根据典型的临床表现及实验室检查,AML的诊断并不困难。但儿童粒细胞缺乏的恢复期、某些感染所致的类白血病反应及神经母细胞瘤常有与AML类似的临床表现,需仔细鉴别。

传染性单个核细胞增多症:是由Epstein-Barr病毒(EBV)引起的急性单核-巨噬细胞系统增生性疾病,病程常具自限性。临床以不规则发热,咽峡炎,肝、脾及淋巴结肿大为特征,外周血白细胞总数不同程度增加,以大量异淋巴细胞增多为主。血清嗜异凝集实验及EB病毒抗体可呈阳性。上述临床表现及实验室检查可与AML相鉴别。

类白血病反应:类白血病反应是由于某些因素,如感染、中毒、恶性肿瘤骨髓转移及急性失血、溶血等原因刺激机体造血组织引起的一种类似白血病的血液学改变,如外周血白细胞总数增高、分类中可见幼稚细胞、部分病例可同时伴有贫血及血小板减少,但并非真正的白血病。诊断时仔细询问病史并进行相应的实验室检查容易鉴别。

神经母细胞瘤:神经母细胞瘤的患儿常以眼眶部骨浸润为首发表现,需与AML的绿色瘤相鉴别。

治疗

AML的治疗为骨髓抑制性治疗,骨髓抑制期治疗相关并发症的发生率高。确诊后应向患儿家长解释病情,说明治疗成功的概率、副作用、风险、复发的可能性,病情发生改变时需做进一步解释,尤其初期治疗失败者。同样重要的是让患儿家长了解血象低下时感染、出血的危险性,尤其是治疗间期,患者可能返回家中休养,应强调注意事项,如出现发热、出血或其他感染征象时,应立即与医院联系。

AML是一组预后不同的恶性血液病,其治疗方案及联合化疗强度也存在较大差异,应根据预后分组来选择。

AML的预后分组

AML的高危因素有:确诊时白细胞>100×109/ L;染色体核型3q-、-5、5q-、-7、7q-、+8、+9、11q-、12p-、-8、-19、20q-、+21、t(1;7)、t(2;11)以及复杂的染色体核型;年龄<12个月;合并CNSL等。但目前认为相关因素中染色体核型异常与预后关系最为密切。伴有inv16、t(8;21)、t(15;17)者预后较好,除此之外疗效不满意。根据染色体核型将AML分为四组。

AML预后相关染色体核型因素(SWOG标准)

AML预后相关染色体核型因素(SWOG标准)

非APL儿童AML的治疗

一、AML的对症、支持治疗

急性白血病化疗时,短时间内大量白血病细胞被破坏,可伴有高尿酸血症,高钾、高磷及低钙血症(肿瘤细胞溶解综合征)。治疗前需进行肝、肾功能检查、水化碱化尿液,纠正电解质紊乱。即便血尿酸不高,也应服用黄嘌呤氧化酶抑制剂别嘌醇,外周血白细胞<10×109/ L时可以停用。若WBC>100×109/L应给予口服羟基脲治疗或采用白细胞单采术治疗,之后进行联合化疗。同时需密切监测凝血试验,尤其怀疑有弥散性血管内凝血(DIC)发生时。

大剂量阿糖胞苷(HD-Ara-C)是AML治疗中极为关键的药物之一,应用HD-Ara-C时可发生严重结膜炎,水疱性红斑疹(常于手、足部位发生,肾上腺皮质激素治疗有效)。最严重的毒性为小脑共济失调(cerebellar ataxia),有时为可逆性,通常表现为眼球震颤。减低剂量时小脑毒性发生率也低,1g/m2或2g/m2低于3g/m2,应给予维生素B6联合治疗。

黏膜炎(mucositis)最常表现为口腔溃疡,尤其与蒽环类治疗相关,在多柔比星治疗时更为常见。抗菌液漱口(如复方氯己定含漱液)与常规预防应用抗真菌措施可以防止口腔念珠菌病(candidiasis)。应告知患儿家长疗程之间及院外治疗期间继续注意口腔清洁。

化疗药物相关的短暂性转氨酶升高并不少见,但经保肝治疗后,多在2周内恢复至正常,一般不影响下一疗程继续治疗。

骨髓抑制期常因中性粒细胞降低或缺乏而合并感染,应根据细菌学检查来选择敏感的抗生素治疗,同时应予以细胞因子[如G-CSF,5μg/(kg•d),皮下注射]治疗,至中性粒细胞大于1×109/L时停用。血小板小于20×109/L时,应予以预防性血小板输注,每次4~8U。如血红蛋白小于80g/L,予以浓缩红细胞输注(输注3ml/kg浓缩红细胞,可提高血红蛋白10g/L)。

决定实施强烈化疗时应根据患儿的一般健康状况、既往病史、现在合并的疾病、是否存在病前MDS期等而选择治疗方案,确定以治愈为目的的治疗或姑息治疗。后者包括抗生素、血制品输注,目的是使患者尽可能减少痛苦,尽可能延长生存。

二、联合化疗

AML的联合化疗传统上分为两部分,诱导缓解治疗与巩固或缓解后治疗。诱导缓解治疗是指通过治疗使患者达到完全缓解,即红细胞、中性粒细胞、血小板数量恢复正常。骨髓原始细胞(原始粒细胞,原始、幼稚单核细胞,原始、幼稚巨核细胞)比例<5%。骨髓各系成熟状况正常。这些特征至少持续4周。取得缓解时,根据细胞形态学未能检出的白血病细胞仍可高达109,这正是缓解后仍需要治疗的理论基础。

(1)缓解诱导治疗:

治疗目的是充分减少白血病细胞数量,恢复正常血象。阿糖胞苷单药治疗完全缓解(CR)率9%~33%,虽然CR仅持续短时间,但是小部分患者得以治愈。单用柔红霉素CR率与单用Ara-C相似。联合化疗的应用使儿童AML 的CR率达74%~90%。抗感染及预防出血措施的改进使联合化疗的实施成为可能。目前国际上儿童AML治疗协作组常用的联合诱导化疗方案有下列几种,根据危险分组选择不同的诱导缓解治疗。

1)MAE方案:

用于低危组的患儿。

依托泊苷(VP-16):150mg/(m2•d),持续静脉滴注2小时,d1~5。

阿糖胞苷(Ara-C):200mg/(m2•d),持续静脉滴注12小时,d6~12。

米托蒽醌(MTZ):5mg/(m2•d),持续静脉滴注2小时,d6~10。

于化疗第6天进行三联鞘注(药物剂量根据年龄计算)。

2)IAE方案:

用于中危组的患儿。

依托泊苷(VP-16):100mg/(m2•d),d1~3;200mg/(m2•d),d11~13;静脉滴注。

阿糖胞苷(Ara-C):500mg/(m2•d),持续静脉滴注24小时,d4~6;持续静脉滴注20小时,d11~13。

去甲氧柔红霉素(IDA):8mg/(m2•d),持续静脉滴注1小时,d4~6。

于化疗第4天进行三联鞘注(药物剂量根据年龄计算)。

3)IAE方案:

用于高危组的患儿。

依托泊苷(VP-16):200mg/(m2•d),持续静脉滴注2小时,d8~10。

阿糖胞苷(Ara-C):500mg/(m2•d),持续静脉滴注24小时,d1~3。

500mg/(m2•d),持续静脉滴注20小时,d8~10。

去甲氧柔红霉素(IDA):8mg/(m2•d),持续静脉滴注1小时,d1~3。

于化疗第1天进行三联鞘注(药物剂量根据年龄计算)。

4)FLAG方案:

MDACC使用HD-Ara-C联合氟达拉滨治疗,早期研究使用单剂、高量氟达拉滨,神经毒性重,而分次使用则可避免这一问题。氟达拉滨在Ara-C前4小时给药,可显著提升Ara-C浓度。因此Ara-C联合氟达拉滨治疗,可提高疗效,尤其是有MDS病史的AML。氟达拉滨、Ara-C、粒细胞集落刺激因子联合应用(FLAG方案)在MDS、MDS转化的AML中CR率高。在难治性AML,FLAG的总有效率可高达59%,自体造血干细胞移植患者复发后,FLAG方案CR率可达50%。因此,氟达拉滨可以作为诱导或巩固治疗的一部分,但可能会损伤后期的外周血干细胞动员与采集。

我国建立的AML缓解诱导方案为:

1)HA方案(高三尖杉酯碱+Ara-C):高三尖杉酯碱(homoharringtonine,HHT)是我国研制出的抗癌药物。我国设计使用的HHT 3~4mg/(m2•d)连用7天,联合阿糖胞苷的CR率,与平行对照DA方案相当。

2)HAD方案(HHT+Ara-C+DNR):鉴于HA、DA方案均能取得良好疗效,将两方案合并成HAD方案CR率达85%,疗效可进一步提高。

化疗结束后需要评价疗效。一般在化疗后14~21天进行,此时血象可能已经完全恢复。如21天之后血象仍低下,也应行骨髓检查,以确定是否仍处于骨髓抑制期还是治疗疗效不佳。如骨髓增生低下,原始细胞<5%,则为骨髓抑制期尚未渡过,下一疗程化疗需要延迟,等待血象恢复再行骨髓穿刺涂片检查评价疗效。如果此时骨髓增生良好,有较多的白血病细胞,则未达到缓解或部分缓解(partial remission,PR),尽管血象低下,也应即刻行下一疗程化疗。如果两个疗程标准剂量化疗仍未取得完全缓解(CR),则视为化疗失败,此类患者为难治性AML,应更换治疗方案。

(2)缓解后治疗:

白血病完全缓解后仍存在大量白血病细胞,有时仅靠形态学检查并不能够检出。因此,AML缓解后仍需要继续治疗。巩固治疗是指完全缓解后采用诱导方案治疗,强化治疗是指增加或更换药物种类或增加药物剂量,产生更强的骨髓抑制作用以期提高杀伤残留白血病细胞的能力。强化治疗应在白细胞大于4×109/L后,根据患儿危险分组状况采用如下方案治疗。低危组仅采用联合化疗;所有高危儿童病例在第一次缓解期后任何时间采用Allo-HSCT,包括无关供者BMT,无条件行造血干细胞移植者完成联合化疗;无HLA相合-血缘相关供者(MRD)的中危儿童随机进入4个疗程巩固强化治疗加自体BMT或5个疗程的联合化疗。

各危险组别巩固、强化治疗的选择

各危险组别巩固、强化治疗的选择

Course 1:Ara-C 3g/m2,持续静脉滴注3小时,q12h,d1~3,共6次。

VP-16 100mg/(m2•d),持续静脉滴注2小时,d1~5。

IDA 10mg/(m2•d),静脉滴注,d1。

Course 2:Ara-C 200mg/(m2•d),持续静脉滴注24小时,d4~8。

VP-16 150mg/(m2•d),持续静脉滴注2小时,d1~3。

MTZ 5mg/(m2•d),静脉滴注,d4~6。

Course 3:Ara-C 2g/m2,持续静脉滴注3小时,q12h,d1~5,共10次。

VP-16 100mg/(m2•d),持续静脉滴注2小时,d1~5。

Course 4:重复Course 1。

Course 5L:重复Course 3。

Course 5H:重复Course 2。

Course 6:VP-16 200mg/(m2•d),持续静脉滴注2小时,d1~3,d8~10。

Ara-C 500mg/(m2•d),持续静脉滴注20小时,d1~3,d8~10。

(3)CNSL的预防:

儿童AML的CNSL发生率较ALL低,但在M2b、M4、M5型的患儿应采取鞘内注射的方法进行CNSL的预防(鞘内注射药物及药物剂量同ALL)。

儿童APL的治疗

急性早幼粒细胞白血病(APL)是以骨髓中异常早幼粒细胞增多为特征的急性髓系白血病,与其他AML的临床特性、预后明显不同。文献报道APL占儿童急性白血病的7%,占儿童ANLL的21%~31. 2%。由于诱导分化药物维A酸的应用,完全缓解率明显提高,而治疗相关死亡大大降低,目前APL被认为是可治愈的急性白血病。

一、缓解诱导治疗

维A酸(全反式维A酸,alltrans retinoic acid,ATRA)一般用量为25~45mg/(m2 •d),直至CR。如超过6周未能取得CR,应视为无效。国外的临床试验认为ATRA诱导治疗2周后加用化疗(蒽环类药物)可提高缓解率,降低复发率,同时可降低维甲酸综合征的发生率。目前ATRA已成为APL初治的关键药物,显著改观了APL的疗效,使APL由致死率高的白血病转为治愈率最高的白血病。

二、维甲酸综合征的处理

大多数患者可以耐受ATRA治疗,少数患者在服用维A酸1周左右出现发热、体重增加、肌肉骨骼疼痛、肺间质浸润、胸腔及心包积液、低血压、肾功能衰竭甚至死亡。这一组症候群称为维甲酸综合征。在APL诱导治疗期间维甲酸综合征发生率各家报道不一,约为25%左右。而在缓解期使用ATRA则无维甲酸综合征发生。维甲酸综合征的发生可能与大量细胞释放,ATRA诱导黏附分子表达而使白血病细胞黏附于内皮细胞有关。当确定维甲酸综合征或出现不能解释的呼吸困难、发热、体重增加应立即给予地塞米松10mg/d,通常症状可短时间内得到缓解。

三、缓解后强化治疗

目前对APL缓解后的强化治疗,人们倾向于化疗联合服用ATRA。APL细胞对蒽环类药物敏感,采用以蒽环类为主的化疗方案(如DA方案、DNA+ATRA等)可取得良好效果。原则上每3个月强化治疗一次,两年共完成6~8次,每3个月检测PML-RARα融合基因一次,如持续阴性,两年停药。停药两年内,每6个月复查PML-RARα融合基因一次,如仍持续阴性可停止监测而随访观察。若缓解后PML-RARα融合基因由阴性转为阳性,即使无骨髓复发,也应进行强化治疗(诱导缓解方案+维A酸/三氧化二砷)。

四、缓解后维持治疗

与其他类型AML不同,维持治疗可有效地延长APL的CR期,降低复发率。在强化治疗间歇期采用MM+ATRA或单用MM与ATRA交替治疗。MM+ATRA方案的具体用法为:巯嘌呤(6-MP)100mg/(m2•d),每晚口服,连用14天,甲氨蝶呤(MTX)10~20mg/m2,第1天、第8天口服,联合ATRA 25~45mg/(m2•d),连服14天,停药2个半月后进行强化治疗。MM与ATRA交替治疗方案为MM方案14天与口服ATRA 14天交替应用,停药2个月后进行强化治疗。

五、难治、复发性APL的治疗

当ATRA、化疗治疗APL无效或复发时,可使用砷剂(三氧化二砷,As2O3)治疗。通过降解PML-RARα,As2O3可以诱导APL细胞凋亡和部分分化。As2O3的剂量为0. 06~0. 2mg/(m2•d),连用4~6周,CR率可达80%。对于复发患者也可采用干细胞移植治疗。

髓外白血病的治疗

约20%~40%的儿童AML在确诊时合并髓外白血病,有些患者尤其是婴儿以髓外白血病为首发症状。以皮肤、软组织(绿色瘤、骨髓肉瘤、粒细胞肉瘤)、牙龈、骨骼以及中枢神经系统(CNS)为常见受累部位。牙龈增生及CNS浸润以AML-M4和AML-M5多见,软组织浸润的发生率约4%~5%。

CNS白血病(CNSL)的预防性治疗与ALL患者相同,主要采用三联药物(甲氨蝶呤、阿糖胞苷及地塞米松)鞘内注射,共6次。儿童AML选择颅脑照射预防CNSL应慎重。

初诊CNSL及CNS复发的治疗采用三联鞘内注射,隔日一次,至脑脊液常规及生化检查正常后每周一次,连续4~6次,同时配合系统的含大剂量Ara-C的联合化疗。有文献报道颅脑照射对CNS复发的病例无效。

造血干细胞移植治疗

由于AML的复发率高,除AML-M3型外,具有高复发风险的患儿有条件者应在第一次完全缓解期进行干细胞移植治疗(如异基因干细胞移植、无关供者脐带血移植或自体干细胞移植),可提高AML患儿的无病生存率,目前资料显示自体造血干细胞移植(Auto-SCT)与异基因造血干细胞移植(Allo-SCT)总体无病生存率相似。

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