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婴儿白血病的病因和流行病学

美国婴儿急性白血病的年发病率是3/10万,且每年在递增。其中ALL是2/10万,AML是1. 06/10万,ALL几乎是AML的2倍。儿童AML的年发病率高峰在1岁以内,ALL的年发病率高峰在2~3岁,为7. 66/10万。1岁以上的ALL中,男孩多于女孩,而1岁以下婴儿正相反;婴儿AML中,女孩稍多于男孩,而在年长儿无性别差异。婴儿ALL和AML在白人中的发病率均高于黑人。我国有关婴儿白血病的报道多为零散病例报道,系统的流行病学资料很少。

细胞遗传学和分子生物学研究发现重组的MLL(ALL1、HRX或HTRX-1)基因位于染色体11q23,有包括t(4;11)、t(9;11)、t(11;19)多种染色体模式。

在婴幼儿,MLL基因重组出现在80%以上的ALL、50%以上的AML和80%的单核细胞(M4/M5)白血病。5%~10%的髓系白血病的患儿有骨髓增生异常综合征(MDS)或骨髓增殖综合征(MPS),MDS主要为7号染色体单体和del(7q)综合征,MPS包括幼儿型慢性粒单核细胞白血病(JMML)和一过性骨髓增殖综合征(TMS),JMML有时可见于神经纤维瘤病Ⅰ型,TMS与Down综合征、努南综合征以及不确定的先天性疾病有关。婴儿AML与Down综合征新生儿的TMS难以鉴别。相反,婴儿ALL与特殊的先天性疾病无关,而年长儿ALL有明显的相关性。

婴儿白血病是众多急性白血病流行病学研究的重点,成人发生AML的危险增高与环境或职业暴露于放射线、有机溶剂、石油产品和杀虫剂等因素有关,早期的流行病学研究的重点在这些因素。1980~1984年CCG的病例对照研究发现,父母暴露于杀虫剂以及母亲在孕期服用大麻和饮酒与婴幼儿AML有明显的相关性,尤其是FAB分型中的M4、M5。但CCG在20世纪80年代后期的病例对照研究未能证实上述结果。许多研究显示,出生体重高的婴儿,其发生AML/ALL的危险增加,提示高水平的胰岛素样生长因子1使婴儿体重过高,并促成白血病的产生,这个理论有待于进一步证实。

在鬼臼毒素治疗相关的AML中,常出现MLL基因的重组。由于鬼臼毒素增加DNA拓扑异构酶Ⅱ介导的染色体断裂,提示拓扑异构酶Ⅱ在MLL重组中起一定的作用。治疗相关的AML和MLL基因重组引起的AML之间的紧密相关性,形成了一种假设,即孕妇暴露于拓扑异构酶Ⅱ抑制剂能增加婴幼儿白血病的发病危险性。天然的和合成的拓扑异构酶Ⅱ抑制剂包括黄酮类化合物(新鲜蔬菜和水果中的五羟黄酮,染料木黄酮),咖啡因,抗生素中的喹啉,双硫胺甲酰(农业用杀真菌剂),还有一些苯衍生物、中药等。前面提到的母亲饮酒与婴儿AML有关,红葡萄酒中含有五羟黄酮,而且,酒精代谢可以干扰DNA拓扑异构酶Ⅱ。许多流行病学数据证实,孕妇食用含有DNA拓扑异构酶Ⅱ抑制剂的食品,与婴幼儿的AML呈正相关性。以大豆为基础的饮食配方,使婴儿暴露于高水平的异黄酮,包括大豆黄素和染料木黄酮,这些复合物的生物利用度较高,通过拓扑异构酶Ⅱ抑制剂在白血病发病中起一定的作用。拓扑异构酶Ⅱ活性因子能稳定拓扑异构酶Ⅱ-DNA共价复合物,维持DNA双链断裂的持久性。体外实验证实在恶性细胞和正常细胞,拓扑异构酶Ⅱ抑制剂作用的目标都是MLL基因。

先天性白血病的病因与发病机制尚不清楚。相关的高危因素有以下几方面。①与遗传因素有关。在同卵双胎中有明显的遗传倾向,如二者之一在6岁以前发生白血病,另一个患白血病风险约为25%,通常在第一个发病后几个月内发生。双卵双胎及同胞中发生白血病的概率比一般儿童高2~4倍。②与先天的基因缺陷有关:先天性染色体异常性疾病如Down综合征、Bloom综合征、13-三体综合征、Turner综合征等先天性疾病常易合并先天性白血病,约50%的先天性白血病患儿可以检出染色体异常,比如t(4;11)、inv(16)、t(11;19)等。③环境因素:胎儿期或母孕期接受放射线、有害物质或感染病毒都会增加新生儿白血病的发生率。有报告显示,近年来由于环境污染和病毒感染,新生儿白血病的发生率有上升趋势。先天性白血病可能是引起死胎的原因之一,多发生于妊娠34~38周,伴有胎儿水肿,提示病变在宫内已存在。胎儿及胎盘的组织学病理包括免疫组化及电镜分析及产前染色体和基因分析可能有助于了解先天性白血病产前发生的规律。

虽然急性白血病在婴儿双生子中发病率极低,但通过对单卵双生子的研究有利于理解婴儿白血病的流行病学和MLL基因在婴儿白血病发病中的作用。单卵双生婴儿诊断白血病时的年龄是相似的。通过详细的细胞遗传学和分子生物学的研究,首先在ALL病例发现有独特的、相同的、克隆性的MLL基因重组,然后是AML。

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