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婴儿白血病:MLL基因重排的白血病发病机制

两种不同的鼠模型提示MLL基因在正常和肿瘤造血中都起了重要的作用。敲除了MLL基因的鼠的胚胎卵黄囊造血缺陷,并且无MLL基因的鼠胚胎造血干细胞分化停滞。导入t(9;11)的鼠在1年的潜伏期后发生了白血病,表明MLL基因在白血病的发病机制中也起了极其重要的作用。

MLL基因长90kb,有36个外显子,编码含有3969个氨基酸的蛋白质。也可称为HRX和Htrx-1基因,是由于在3’区域与果蝇属控制胸部躯体分节的Trithorax基因同源。MLL基因含有结构基序,表明在其他基因的转录调控中发挥作用,有学者确定MLLHOX基因表达的正性调节剂。

通过普通的细胞遗传学技术,只有2/3的MLL基因易位可以检测到,其余的利用分子生物学分析或采用MLL特异性探针的荧光原位杂交技术检测。婴儿白血病和DNA拓扑异构酶Ⅱ抑制剂治疗相关的白血病,易位的断裂点是相同的,在MLL基因外显子5~11之间8. 5kb的断裂点簇集群区(bcr)。在分子水平上,断点是在内含子。MLL基因易位包括30种不同的配对基因,编码多种不同的蛋白产物。AF4基因位于染色体4q21,是转录反式激活基因家族的一个成员,是ALL患者MLL基因易位最常见的配对基因。AF9基因位于9p22,ENL基因位于19p13,二者在AML患者的MLL基因易位中常见,也编码转录因子。大多数11q23的配对基因编码的蛋白之间极少或无同源性,这些基因编码不同类型的功能成分,产生在白血病发病机制中起作用的嵌和蛋白。

在婴儿白血病和治疗相关的病例可出现相似的配对基因,但也有几个少见的配对基因如位于染色体16p13. 3的CREB结合蛋白(CBP)、染色体22q11 的p300基因和AF6q21,是在治疗相关的白血病发现的,在婴儿白血病未见报道。在一个婴儿白血病M5a的患者,还发现了MLL和两个不同的配对基因融合的复杂易位。

一般而言,染色体易位通过基因活化或基因融合导致白血病。当易位使一个基因与另一个基因的调控因子近似时出现基因活化,导致转录激活。相反,当易位导致嵌合的(chimeric)信使RNA(mRNA)和嵌合的癌蛋白形成时说明有基因融合。因为MLL可以与DNA或其他DNA结合蛋白相互作用,产生的各种嵌合蛋白可以激活或抑制特殊基因的表达,导致了不同的白血病,因此,目前认为MLL基因易位导致白血病发生的机制是通过基因融合而非基因活化。11号衍生染色体均一地产生一种融合转录子,编码一种融合蛋白,含有MLL的氨基末端和易位配对的羧基末端。然而,由于易位产生的其他衍生染色体的融合基因与11号衍生染色体不同,可以表达或不表达。例如,在23例儿童ALL伴t(4;11)的研究中,所有患者均检测到11号衍生转录子,84%的患者检测到了4号衍生转录子。在另一个有成人和儿童的研究中,65%伴MLL-AF4的病例存在4号衍生转录子。在其他衍生染色体上,含有AF1pAFX1CBPp300的5’区和MLL的3’区的融合基因也可以表达,但目前最常检测的只有11号转录子。在相同类型的急性白血病中,这些功能不同的嵌合蛋白与不同的治疗反应有关,因此治疗效果不同。

拓扑异构酶Ⅱ能切断和重新连接处于超螺旋状态的DNA分子双链某一部位,使超螺旋结构松弛。鬼臼毒素又称为拓扑异构酶Ⅱ抑制剂,减少了DNA断链的重新连接,导致染色体断裂。在体外,拓扑异构酶Ⅱ的切开点与MLL基因易位的断点以及其他白血病相关易位的断点有一致性,这种一致性提示DNA拓扑异构酶介导的染色体断裂的修复有时也可导致易位。基因序列分析也表明DNA拓扑异构酶Ⅱ的识别位点可能在MLL基因断点的附近。因此,导致MLL基因易位的一种机制可能是拓扑异构酶Ⅱ诱导的染色体断裂发生在MLL基因内,另一种可能是DNA修复出现错误。

婴儿白血病,尤其是伴t(4;11)的ALL,分子病因学方面尚未解决的问题是:是否有MLL-AF4融合基因的表达就足以导致白血病的转变。导入t(9;11)易位的鼠发生白血病有潜伏期确证了人类白血病的发生存在潜伏期,说明除了易位还要有其他遗传学的改变才能导致白血病的发生。在正常成人的外周血和骨髓可检测到MLL基因的部分重叠,正常婴儿的骨髓和正常胎儿的肝脏也能发现MLL-AF4的融合,说明与白血病有关的易位单独存在不足以导致白血病的产生。因此,在婴儿白血病的发病机制中涉及除MLLAF4以外的其他基因突变。在一些病例中存在p53,Ras和p16的突变,但在与年龄有关的急性白血病亚型中这种改变均不一致。

Ikaros是正常淋巴细胞发育必需的DNA结合蛋白,最近的研究表明,Ikaros的正常功能的破坏促进了伴t(4;11)的白血病的发生。在早期淋巴细胞的发育过程中,非DNA结合的Ikaros亚型的异常表达,阻碍了淋巴细胞的正常发育,导致淋巴细胞成熟阻滞,淋巴祖细胞易于受到“第二次打击”而发生白血病。

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