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婴儿急性淋巴细胞白血病

临床表现:婴儿ALL初诊时WBC中位数大于50×109/L,常伴有肝脾肿大和中枢神经系统(CNS)浸润。14%~41%的婴儿ALL在诊断时有CNS浸润,而在儿童ALL仅占5%。常出现在AML的白血病皮肤浸润和绿色瘤可出现在婴儿ALL。

实验室检查

FAB形态学分型L1型多于L2型,偶有不能分型、杂合型或形态学和免疫分型为双克隆型者,淋系和髓系细胞同时存在。免疫表型通常为不成熟的B系前体细胞,特点为CD10-和髓系共表达。髓过氧化物酶高表达是婴儿ALL的特征,表明典型的婴儿ALL起源于不完全向淋系分化的定向干细胞。T-ALL在儿童ALL中占20%以上,但在婴儿少见。NG2是表达在人类黑色素瘤和人类白血病细胞上的硫酸软骨素蛋白多糖,NG2的表达与婴儿ALL中染色体11q23重组有关,预后差。

约2/3的婴儿ALL病例有免疫球蛋白重链(IgH)基因重排,提示转化的靶细胞是不成熟的。最常见于胚系的TCR基因有时也可发生重排。t (4;11)是婴儿ALL最常见的易位,其次是t(11;19)。t(5;15)也是婴儿ALL的一种染色体异常。

临床上婴儿ALL病情进展快,自发缓解罕见。有在骨髓感染以后自发缓解的个案报道,但在5个月以后复发。

治疗与预后因素

婴儿ALL尽管只占儿童ALL的3%,但治疗效果不佳,20世纪70年代中期,儿童ALL的治愈率已达到50%,婴儿的5年EFS率为20%。由于预防或治疗CNS浸润而进行的颅脑放疗,使少数存活的婴儿遭受实质性的神经系统损害。通过临床试验、对婴儿和年长儿ALL生物学差异的探索、对危险因素认识的提高以及根据危险因素调整治疗方案,婴儿ALL的治愈率有了提高,长期无事件生存率约为40%。CCG大量的回顾性临床试验结果示婴儿ALL的3年无事件生存率仅为20%。骨髓复发是治疗效果差的主要原因,CNS复发、联合复发和治疗的相关毒性死亡也比儿童常见。

ALL的标准治疗方案治疗婴儿ALL疗效差、CNS并发症多,大剂量的全身强化治疗可提高婴儿ALL的疗效,但仍不如年长儿。CCG-103方案中,去除了治疗性和预防性的颅脑照射,加入了33g/m2超大剂量的甲胺蝶呤(MTX)作为全身治疗和治疗髓外疾病,在诱导治疗中加入蒽环类药物,使诱导缓解率从75%提高到95%以上,4年EFS率达到33%。继之,CCG-1883方案,进一步加强了诱导治疗,加入全身应用的阿糖胞苷(Ara-C)、左旋门冬酰胺酶(LAsp)和环磷酰胺(CTX),联合鞘内注射MTX和Ara-C,使4年EFS率达39%。尽管如此,骨髓复发仍然是主要的问题,虽未进行颅脑放疗,单独的CNS复发仅在3%左右。28例长期存活者于停止治疗5年后进行全面的神经系统发育的检查,所有参数均在平均范围之内,达到了改善长期生存、减少治疗相关远期并发症的目的。婴儿强化治疗还包括联合米托蒽醌和Ara-C、中剂量MTX以及联合Ara-C和VP-16。尽管强化治疗可提高EFS,但也出现了一些远期的毒副作用,在Dana-Farber肿瘤协会的以蒽环类药物和L-Asp为主的强化治疗方案,13例长期存活者,发育延迟和学习障碍、无症状白内障、无症状超声心动图异常以及身材矮小分别占82%、67%、30% 和18%。大剂量化疗使婴儿ALL的疗效有所提高,但仍不理想,使得伴MLL基因重组的婴儿ALL在第一次完全缓解(CR)后行造血干细胞移植成为现在的治疗策略。英国医学研究委员会采取强烈化疗后给予自体或异基因造血干细胞移植,由于治疗相关死亡率和复发率高,未能提高长期生存率。相反,Hilden等报道了7例婴儿,在第一次或第二次完全缓解后进行骨髓移植,其中3例获得了长期生存,认为可以选择骨髓移植治疗,尤其在那些认为治疗效果最差的患者。

婴儿ALL有独特的生物学特性和耐药性,需进行全面的评价以便采取强化治疗,从而提高疗效。年龄、免疫表型和MLL基因重组导致了耐药性的差异。无数据证明婴儿ALL疗效差是由于药物动力学耐药,只是发现婴儿白血病药物清除增加。在细胞水平上,伴MLL基因重组的婴儿ALL的白血病细胞,在体外培养的基质中生长较其他病例的细胞良好,植入重度联合免疫缺陷(SCID)的小鼠,较其他类型ALL的细胞恢复快。相关的研究发现,在体外,婴儿ALL的白血病细胞较年长儿ALL的细胞对糖皮质激素和L-Asp有明显的耐药性,与预后不良有关,但对Ara-C较年长儿ALL的细胞更敏感。另外,CD10-的B系前体细胞较CD10+的细胞对糖皮质激素和L-Asp耐药,对Ara-C敏感。因此,大剂量Ara-C可以提高疗效。Dana-Farber肿瘤协会的研究表明在诱导缓解后立即应用大剂量Ara-C强化是婴儿ALL适宜而有效的治疗策略。最近德国的研究显示伴t(4;11)的成人前B-ALL应用大剂量Ara-C 和MTX联合治疗,使长期生存率提高到大约40%。应用MTT还原测定(单核细胞直接细胞毒性测定)评价对Ara-C的敏感性,婴儿ALL细胞的敏感性是年长儿的2. 4倍,缺乏CD10表达前B细胞表型的白血病细胞对Ara-C的敏感性增加2倍多。Ara-C的理想剂量需进一步确定,因为有少量药代动力学数据表明婴儿对白血病药物有抗药性。在CCG研究中,由于考虑到婴儿药物的相关毒性增加,而减少了Ara-C的剂量。然而部分数据表明在婴儿和年长儿中,药物的清除能力和全身分布相似,因此没必要减少Ara-C的剂量,增加剂量可以提高临床疗效。Reiter等报道了婴儿ALL对泼尼松的治疗反应较年长儿ALL差。BFM1986和1990的研究证实了泼尼松反应的预后意义:泼尼松反应好的婴儿6年EFS率是58%,而反应差者仅16%。

在婴儿ALL的治疗中要考虑急性或远期的毒副作用,这与成功地治疗婴儿白血病关系密切。因为婴儿在诊断时各主要脏器尚未发育成熟,CNS对毒性药物敏感。

婴儿ALL中CNS白血病(CNSL)发病率高,髓外复发也包括CNS。通过颅脑放疗治疗和预防CNSL,能够提高长期生存率,但神经生理学异常是众所周知的并发症,尤其是在婴幼儿。许多研究报道了接受颅脑放疗的婴儿ALL长期存活者有严重的神经学上的异常和学习障碍,包括发育延迟、智力低下等。事实上,所有的研究都尝试着减少放疗的量、延迟放疗到患儿1岁以后或避免进行放疗,以减少神经生理学的并发症。迄今为止,大多数研究者支持在婴儿ALL的治疗方案中去除颅脑放疗,包括诊断时伴CNSL的婴儿,而加强全身化疗和鞘内注射治疗。大剂量诱导化疗和延长静脉滴注MTX可用于CNSL的治疗和预防。在CCG的两个连续性的研究中,患者CNSL治疗和预防用大剂量MTX 33. 6g/m2连续24小时静脉滴注,CF解救,加MTX 和Ara-C鞘内注射,使CNS复发率由历史上的20%,降至9%和3%。对长期存活者进行生长发育和精神、神经系统评价,发现标准化的认知和运动试验的平均分数在正常范围内,提示与以前治疗的儿童相比神经认知潜力有了明显的提高。患儿现在已经完成治疗8年以上,没有观察到其他的并发症。有效地预防CNS复发而无潜在不利的神经认知和神经发育后遗症,是现在和将来婴儿ALL临床试验研究的理想治疗措施。

婴儿ALL的预后因素包括年龄小于6个月、高白细胞、缺乏CD10表达、伴髓系表达和11q23异常(MLL基因重组)。缺乏CD10表达、髓系抗原的表达以及MLL基因重组之间相互关联,这些特征反过来又与婴儿的年龄有关。例如,CD10-的病例中90%有MLL基因重组,而CD10+的病例中只有20%。CD10-的B前体细胞ALL的婴儿EFS率达25%,而CD10+表型者可达到50%~55%。同样,伴MLL基因重组的婴儿ALL,EFS率仅10%~20%,其他的病例为50%。有两个研究分析了婴儿ALL伴髓系抗原表达者EFS率为0~10%,其他的病例大约为60%。在婴儿ALL年龄也是一种预后因素,诊断时小于6个月的婴儿较6~12个月的治疗效果差。

儿童ALL早期的治疗反应有很强的预后意义,许多学者提出早期泼尼松反应差可作为婴儿ALL行异基因造血干细胞移植的指标。CCG最近报道治疗14天骨髓未达到M1的患者,治疗失败的可能性增高3倍。对早期的治疗反应与年龄、白细胞数和MLL基因重组相关。上述的这些预后因素之间密切相关,一个大型的多变量分析显示诱导化疗第14天骨髓达M1、MLL基因重排、年龄、CD10和白细胞数都是独立的预后因素。

MLL基因重组对预后的重要性有很多争议,CCG报道只有与MLL-AF4融合基因有关的t(4;11)与预后不良有关,其他11q23断裂点异常与预后无关。在183例伴t(4;11)急性白血病的大系列的研究中,年龄对预后有重要的影响,2~9岁的儿童EFS率是73. 2%,而婴儿是32. 4%。目前许多研究证实伴有t(4;11)且小于6个月的婴儿预后不良。

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