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老年急性淋巴细胞白血病

老年急性淋巴细胞白血病(ALL)是一个相对少见的疾病,60岁以上的ALL占所有成人ALL的16%~31%。和年轻患者不同,老年ALL也具有与老年AML相似的不利预后因素:高龄、其他脏器的并发症多、继发性白血病、不良的染色体核型发生比例高等。老年ALL中前体B-ALL和common-B ALL较多见,而T-ALL相对较少。如Sancho等2006年报道的西班牙Ph染色体阴性老年ALL中早期前BALL占23%,common-B ALL占50%,前体B-ALL占10%,T-ALL占17%;30%的患者有髓系抗原表达。正常染色体核型占39%,复杂核型占33%。

Ph染色体和(或)BCR-ABL融合基因是ALL(尤其是前体B-ALL)较常见的细胞遗传学异常,其发生率随年龄增长逐渐增加,儿童<5%,成人为15%~30%,老年患者可达50%。德国ALL多中心研究组(GMALL)汇总1990~2007年该中心2544例B-ALL患者(年龄15~74岁),BCR-ABL融合基因阳性率为36. 2%(m-BCR为24%,M-BCR为11. 3%,0. 6%的患者存在两种转录本),其中15~24岁的患者发生率为12. 7%,25~34岁为30. 6%,35~44岁为43. 7%;45岁以上的患者比例变化不大,介于42%~44%之间。这些特点也决定了老年ALL预后较差。

老年ALL的化疗

老年ALL的常用化疗方案与年轻患者基本相同,但疗效较差,一线治疗的CR率仅46%~79%,早期死亡率12%~50%,耐药率可达30%。生存期一般短于6个月,3年无病生存(DFS)率不到20%。Ph染色体的阳性率高、化疗耐受性差、因并发症多可以行干细胞移植的比例低等原因在一定程度上可以解释老年ALL的较差预后。

Hussein等用L-19M方案[长春新碱(VCR)、泼尼松(Pred)、多柔比星(Adr)、甲氨蝶呤(MTX)、环磷酰胺(CTX)等]治疗成人ALL,>50岁的患者CR率为35%,中位CR期8. 6个月,生存期为1个月,治疗相关死亡率达50%;而对照组≤50岁的患者CR率为79%,中位CR期22. 9个月,生存期为17. 7个月。Delannoy等用长春新碱、泼尼松、多柔比星、门冬酰胺酶(ASP)方案治疗60岁以上的ALL患者,CR率44%,早期死亡率29. 4%。Sancho等报道的西班牙PETHEMA ALL-96方案治疗老年Ph染色体阴性ALL是为数不多的老年ALL系统治疗的临床试验(具体方案见下表),1996~2006年共48例患者,CR率57. 6%,早期死亡率36. 4%。中位总生存(OS)7个月,中位无病生存(DFS)20个月,2年OS 率39%、DFS率46%。诱导治疗去除ASP和CTX后,早期死亡率(多因为肝胆、胰腺毒性)明显下降(70%:21. 73%),CR率(30%:69. 56%)、总生存率(20%:52%)提高。这些报告均说明老年ALL采用强烈诱导治疗,早期相关死亡率较高,并不能改善疗效;只有患者平稳达CR,才有生存的可能。

PETHEMA ALL-96化疗方案

PETHEMA ALL-96化疗方案

续表

*1999年诱导治疗未用CTX和ASP

也有个别报道的结果相反。Ferrari等比较了VP(长春新碱、泼尼松)和VDLP(长春新碱、泼尼松、柔红霉素、门冬酰胺酶)方案治疗老年ALL的疗效,显示VDLP方案比VP方案的CR率高(77%:53%)、复发率低(50%:74%),但总生存期相对较短(4个月:10个月),毒性相关死亡也是主要问题。

蒽环类药物是ALL治疗中最常用的药物之一,尽管Todeschini等证明增加DNR剂量可提高疗效(包括CR率和生存期),但由于老年患者对化疗的耐受性较差(包括蒽环类药物对心脏的毒性),一般认为应适当减少诱导化疗剂量、减少药物组合;缓解后治疗的药物剂量同样应减少。Kantarjian等采用VAD(长春新碱、多柔比星、地塞米松)方案治疗老年ALL,CR率58%,早期死亡率12%;缓解后继以传统的6-MP、MTX+α干扰素维持治疗,间以原诱导方案强化。缓解患者的3年持续完全缓解(CCR)率达22%,但3年总生存率<10%。作者认为该方案没有给强烈巩固强化,减少了治疗相关死亡,延长了CR患者的生存。改用HyperCVAD+G-CSF方案后Kantarjian等取得了更为理想的结果:CR率达79%,3年DFS率36%,3年生存率达30%。Wiernik等以不含蒽环类的MOLD(甲氨蝶呤、长春新碱、门冬酰胺酶、地塞米松)方案诱导,用同样不含蒽环类的方案巩固强化,以6-MP和MTX维持,共治疗14例50岁以上的ALL患者,CR 11例,其中4例持续缓解超过2年。脂质体包裹的DNR(Daunoxome,Dx)已用于AML治疗,并取得了可喜的结果。Offidani等采用VCR+Daunoxome+地塞米松+G-CSF(VDxD)方案治疗15例老年ALL取得了CR率73%,治疗相关死亡率20%,2年DFS率36%,2年总生存率38%的疗效。方案为:①诱导治疗:VCR 2mg,d1、8、21;Daunoxome 50mg/(m2•d),d1~3,d28~30;地塞米松40mg/d,d1~4,d28~31。②巩固治疗:CAT方案(两疗程):CTX 600mg/m2,d1;Ara-C 750mg/(m2•d),d2~5,Tpo 1mg/d,d2~5。③维持治疗:A方案:VCR 2mg,d1;Daunoxome 40mg/(m2•d),d1~2;Pred 50mg/(m2•d),d1~7;B方案:VCR 2mg,d1;CTX 500mg/m2,d1;Pred 50mg/(m2•d),d1~7。A、B方案交替进行(共12个疗程,前9个月每月一疗程,此后于第12、18、24个月各予1疗程)。Daunoxome被认为是一种高效、安全的治疗老年ALL的药物。

老年Ph+ALL的治疗

较高的Ph染色体和(或)BCR-ABL融合基因阳性率,也是老年ALL预后差的主要原因之一。伊马替尼(imatinib,格列卫,Glivec,Gleevec)是一种酪氨酸激酶抑制剂,主要靶蛋白是BCR-ABL、c-Kit、PDGFR等。自1998年应用于临床治疗慢性粒细胞白血病取得了令人瞩目的疗效,并很快用于Ph+ALL的治疗。美国FDA已于2006年批准Ph+ALL作为伊马替尼治疗的适应证,也为老年ALL患者带来了福音。

Ottmann等采用伊马替尼治疗55岁以上的Ph+/BCR-ABL+ALL患者取得一定疗效:患者随机分为伊马替尼或化疗诱导治疗两组,达完全缓解后予化疗和伊马替尼联合巩固(下图)。两组的完全缓解率分别为96. 3%、50%,严重不良事件的发生率分别为39%、90%,2年总生存率为42%±8%(两组无明显差异)。而Delannoy等则采用化疗诱导治疗老年Ph+/BCR-ABL+ALL,达完全缓解后予伊马替尼(600mg/d)、巩固化疗交替治疗,CR率为72%,1年DFS率、OS率分别为58%、66%,而历史对照分别为11%、43%。

 老年Ph+/BCR-ABL+ALL的治疗

老年Ph+/BCR-ABL+ALL的治疗

2007年Vignetti等报道GIMEMALAL0201-B方案治疗老年Ph+/BCR-ABL+ALL,患者先接受7天的泼尼松预治疗(10~40mg/d,逐渐加量);此后为诱导治疗,伊马替尼800mg/d(若出现3或4级的非血液学毒性,可酌情减量或短期停药)、泼尼松40mg/(m2•d)(d1~45)。达CR后予伊马替尼单药维持至复发。30例患者有29例达CR,1年DFS 率48%,1年OS率74%。达CR时BCR-ABL转录本(p190/p210)分别下降2. 9和2. 0个对数级。

巩固治疗Ⅰ、Ⅲ、Ⅴ疗程为ID-MTX(中剂量甲氨喋呤),Ⅱ、Ⅳ疗程为VM-26+Ara-C;间歇期予6-MP+MTX维持治疗。

也有作者在老年Ph+/BCR-ABL+ALL缓解后单纯采用干扰素维持治疗或干扰素+化疗巩固维持治疗取得可喜结果。

老年ALL的干细胞移植

老年ALL干细胞移植的报道较少,包括毒性较少的减低预处理剂量的非清髓性干细胞移植也缺乏随机研究,得不出有意义的结论。

(秘营昌 卞寿庚)

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