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慢性粒单核细胞白血病(CMML)

慢性粒单核细胞白血病(chronic myelomonocytic leukemia,CMML)是一种骨髓造血干细胞的克隆性疾病,其特征为:

  1. 外周血中单核细胞持续性增多>1×109/L;
  2. 无Ph染色体或BCR-ABL融合基因;
  3. 无PDGFRα或PDGFRβ重排(在有嗜酸性粒细胞增多的病例中要特别加以排除);
  4. 外周血和骨髓中原始细胞<20%(幼单核细胞也视为原始细胞);
  5. 一系或多系髓系细胞存在发育异常。

如无肯定的发育异常,但符合CMML的其他条件,且骨髓细胞有获得性克隆性细胞遗传学或分子学异常,或单核细胞增多持续至少3个月并能除外引起单核细胞增多的其他原因,如恶性肿瘤、感染或炎症,仍可诊断为CMML。CMML的临床血液学和形态学特征是异质性的,其表现变动于从以骨髓增生异常为主到以骨髓增殖为主的病谱之间。CMML中JAK2V617F突变不常见。

流行病学:本病主要发生于老龄人,60岁以上人群中年发病率约为3/10 000。中位发病年龄为65~75岁,男女之比为1. 5~3:1。

病因与发病机制

病因与发病机制未明。职业性和环境致癌因素、电离辐射和细胞毒药物在某些病例可能是致病因素。有迹象表明一些细胞因子如TNF、GM-CSF、IL-3、IL-4等可能参与了粒单核系的过度增殖。RAS基因突变在初诊和病程中可达40%。克隆性染色体异常可见于20%~40%的CMML患者,但均无特异性。

临床和血液学表现

CMML外周血象的标志性特征是单核细胞增多>1. 0×109/L,比例超过白细胞的10%,一般为成熟单核细胞,形态无明显异常。有时可有原始细胞或幼单核细胞,但数量不会很多。约50%的患者白细胞正常或轻度减少,伴有中性粒细胞减少,且其他血液学特点与MDS基本相同。另外约50%的患者白细胞增高,伴有中性粒细胞增多,也可有不成熟粒细胞,但一般<10%,特别是原始细胞很少超过5%,有些病例嗜酸性粒细胞增多显著。如符合CMML的诊断标准,但外周血嗜酸性粒细胞≥1. 5× 109/L,可诊断为CMML伴嗜酸性粒细胞增多。这类患者可有嗜酸性粒细胞脱颗粒相关的并发症,必须做相应的基因检测以除外髓系肿瘤伴嗜酸性粒细胞增多并有PDGFRα或PDGFRβ基因异常的患者。

75%以上的病例骨髓有核细胞增多。骨髓活检标本中粒系细胞增殖常是最显著的表现,但也可见有红系细胞增多。单核细胞系增殖必然存在,但在骨髓活检或骨髓穿刺液涂片中可能难以认出。当疑诊为CMML时,应使用有助于确认单核细胞和不成熟单核细胞的细胞化学和免疫组化方法。大多数患者有粒系和巨核系发育异常,可看到小巨核细胞和(或)核分叶异常的巨核细胞。约30%的患者骨髓中可见轻至中度网状纤维增加。20%的患者骨髓活检可见到成熟浆细胞样树突状细胞(浆细胞样单核细胞)结节。这些细胞核圆形,染色质细致分散,核仁不明显,极少量嗜酸性胞质,胞膜常清楚。浸润的细胞呈紧密聚集的外观,常见呈星空样分布的组织细胞中的凋亡小体。近来一项研究证明这些浆细胞样树突状细胞是克隆性、肿瘤性的,与合并的髓系肿瘤密切相关。

CMML患者可有肝脾肿大,主要见于白细胞增高者,淋巴结肿大少见。但一旦出现淋巴结肿大,可能是向更为急性期转化的信号,淋巴结可有原粒细胞弥漫性浸润。

其他实验室检查

CMML患者外周血和骨髓细胞通常表达粒、单核细胞抗原,如CD33与CD13,以及不同程度地表达CD14、CD68、CD64。组织切片免疫组化确认单核细胞相对不够敏感。最可靠的标志为CD68R与CD163。溶菌酶与CAE染色合用也有助于确认单核细胞,粒系细胞二者均阳性,而单核细胞为溶菌酶阳性,CAE阴性。

20%~40%的CMML病例有克隆性细胞遗传学异常,但都无特异性。最常见重现性异常包括+8,-7/del(7q)及12p结构性异常。诊断时或病程当中多达40%的患者有RAS基因点突变。目前,有孤立性17q等臂染色体的造血组织肿瘤如何分类尚未确定,尽管部分患者符合CMML的诊断标准,其他患者可能更适合归入MDS/MPN,不能分类。11q23异常在CMML中不常见,如有,则提示AML的诊断。

相似于CMML的病例可表达p190bcr-abl1,这种应分类为慢性粒细胞白血病(CML)。因此,若细胞遗传学分析未检出t(9;22)(q34;q11),仅用PCR方法检测p210以除外CML是不够的。

诊断

2008年WHO分类中CMML诊断标准如下:

1.外周血单核细胞持续性>1×109/L。

2.无Ph染色体或BCR-ABL融合基因。

3.无PDGFRα或PDGFRβ重排(在有嗜酸性粒细胞增多的病例中要特别加以排除)。

4.外周血或骨髓中原始细胞(包括原始粒细胞和原、幼单核细胞)<20%。

5.髓系细胞1系或多系发育异常,如无骨髓细胞发育异常或极微,但其他条件符合且有下述情况者,仍可诊断为CMML:

  1. 造血细胞有获得性克隆性细胞遗传学或分子基因异常,或
  2. 单核细胞增多至少已持续3个月,而且
  3. 除外所有已知能引起单核细胞增多的其他原因。

CMML还应进一步分为以下两个亚型:

CMML-1:原始细胞数(包括幼单核细胞)外周血中<5%,骨髓中<10%。

CMML-2:原始细胞数(包括幼单核细胞)外周血中占5%~19%,或骨髓中占10%~19%,如见到Auer小体,则不论原始细胞(包括幼单核细胞)占多少均诊断为CMML-2。

如外周血中嗜酸性粒细胞>1. 5×109/L,则相应诊断为CMML-1或CMML-2伴有嗜酸性粒细胞增多。

预后

CMML患者的生存时间各报告中相差甚大,短者仅1个月,长者可100个月,但中位生存时间多为20~40个月。15%~30%的患者进展为急性白血病。外周血和骨髓中原始细胞百分比是最重要的提示预后不良的因素。

治疗

到目前为止,CMML尚无满意治疗方法。小剂量化疗和大剂量强烈化疗均尚不能证实有肯定的疗效,特别是强烈化疗在老年患者应当慎用。异基因造血干细胞移植(Allo-HSCT)仍是唯一有可能治愈CMML的手段,因此,年纪较轻且有合适供者的CMML患者,应首先考虑Allo-HSCT。非清髓性Allo-HSCT可选择性地实施于老年和不能耐受强烈预处理方案的患者。红细胞生成素在某些患者可减少输血需求,改善贫血。G-CSF/GM-CSF可一时性提高外周血中性粒细胞数量。单药或联合化疗适用于中危或高危的CMML患者,完全缓解率为10%(单药)~50%(AML方案联合化疗)。目前,去甲基化药物5-氮杂胞苷和地西他滨已应用于临床。靶向治疗药物如法尼基转移酶抑制剂R115777,肽模拟剂E21R,以及DT388-GM-CSF等,均尚处于临床试验中。

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