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髓系和淋系肿瘤伴PDGFRα重排

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定义

最常见的MPN伴PDGRFα重排是由4q12隐匿性缺失引起的FIP1L1-PDGFRα重排。通常表现为慢性嗜酸性粒细胞白血病(CEL),但也能表现为AML、T-LBL或二者同时存在。表现为CEL的随后可发生急性转化。由于白血病细胞浸润或嗜酸性粒细胞也可能是肥大细胞释放细胞因子、酶或其他蛋白导致脏器损害。外周血嗜酸性粒细胞数量显著增多(迄今报道的病例中几乎总是≥1. 5×109/L)。尽管应当注意的是一些病例系列研究仅限于嗜酸性粒细胞增多症患者。无Ph染色体或BCR-ABL1融合基因。除非转化为急性白血病,外周血和骨髓中原始细胞<20%。

流行病学和病因学

本病罕见,男性明显较女性多见。男女比约为17:1。发病高峰期在25~55岁之间(中位发病年龄在40多岁的后期),已报道病例的年龄为7~77岁。病因未明,曾有细胞毒药物化疗之后发病的病例报道。

临床表现

患者常有乏力或瘙痒,或有呼吸道、心脏或胃肠道症状。大多数患者脾肿大,少数肝肿大。最严重的病变是心肌内膜纤维化和继之而来的限制性心肌病。二尖瓣/三尖瓣瘢痕化导致瓣膜反流和心腔内血栓形成,后者可引起栓塞。也可见到静脉血栓栓塞及动脉血栓。肺脏为限制性疾病,与纤维化有关,症状包括呼吸困难与咳嗽。也可有阻塞性肺疾病。

实验室检查

一、外周血

最显著的特点为嗜酸性粒细胞增多,主要是成熟嗜酸性粒细胞,只有少量嗜酸性中幼粒细胞或早幼粒细胞。可有一系列嗜酸性粒细胞的异常,包括胞质颗粒稀少伴有透亮区,胞质空泡,较正常颗粒小的不成熟颗粒,Romanowsky染色略呈紫色。核分叶过多或过少和胞体增大。然后这些改变也可见于反应性以及肿瘤性嗜酸性粒细胞增多时。有些CEL伴FIP1L1-PDGFRα的病例,嗜酸性粒细胞形态接近正常。仅有很少数病例有外周血原始细胞些许增多。中性粒细胞可增多,而嗜碱性粒细胞与单核细胞数量通常正常。有时有贫血和血小板计数减少。任何组织都可有嗜酸性粒细胞浸润,可有Charcot-Leyden结晶。

二、骨髓

骨髓穿刺液涂片有核细胞增多,嗜酸性粒细胞和前体细胞显著增多。大多数病例嗜酸性粒细胞循序成熟,没有原始细胞不成比例地增多,但有少数病例原始细胞百分比增加。可有坏死和Charcot-Leyden结晶,特别是在那些疾病急性变的病例。

骨髓活检示肥大细胞常增多,但并非总是增多。肥大细胞增殖应视为FIP1L1-PDGFRα相关MPN的一个特征。肥大细胞可散在或呈松散的非黏附性簇状或黏附性簇状分布。很多患者CD25+梭形不典型肥大细胞明显增多,偶尔有病例在形态学表现上无法与系统性肥大细胞增生症区分。网状纤维增多。

三、细胞化学

细胞化学染色并非诊断所必需。嗜酸性粒细胞胞质颗粒减少能导致过氧化物酶活性减低和自动分类计数嗜酸性粒细胞数量不准确。

四、免疫表型

嗜酸性粒细胞可呈活化的免疫表型,如表达CD23、CD25与CD69。肥大细胞通常CD2-、CD25+,但有时CD2-、CD25-,偶尔CD2+、CD25+

五、细胞/分子遗传学

通常常规细胞遗传学分析时核型正常,偶尔有累及4q12的染色体重排,如t(1;4)(q44;q12)或t(4;10)(q12;p11)。隐匿性del(4)(q12)导致形成FIP1L1-PDGFRF融合基因,融合基因5'端为FIP1L1基因的部分结构,断裂点一般位于第7~10内含子附近大约40kb的区域,3'端为PDGFR大基因的部分结构,断裂点一般在第12内含子附近。由于常规染色体核型不易发现4q12隐匿性缺失,常常需要筑巢式RT-PCR方法或荧光原位杂交(FISH)分析方法检测。

已有累及PDGFR检的其他融合基因个例报道。一例伊马替尼治疗有效的男性CEL患者有KIF513-PDGFRα融合基因,该患者有涉及3、4和10号染色体的复杂染色体核型异常。一例女性患者有CDK5RAP2-PDGFRα融合基因合并ins(9;4)(q33;q12q25)。一例男患者有t(2;4)(p24;q12)和STRN-PDGFRα融合基因,另一例有t(4;12)(q12;p12)和ETV6-PDGFRα融合基因,这两例均有CEL的血液学表现,对小剂量伊马替尼治疗有效。

曾报告4例有t(4;22)(q12;q11)和BCRPDGFRα融合基因患者,其疾病表现介于FIP1L1-PDGFRα相关嗜酸性粒细胞白血病与BCR-ABL1阳性慢性粒细胞白血病之间,嗜酸性粒细胞增多可以显著或可不显著。

诊断

诊断标准为:骨髓增殖性肿瘤伴显著的嗜酸性粒细胞增多和FIP1L1-PDGFRF融合基因阳性。急性髓系白血病或淋巴母细胞白血病/淋巴瘤伴有嗜酸性粒细胞增多和FIP1L1-PDGFRF融合基因阳性的患者也归入此类型。如无法进行FIP1L1-PDGFRF融合基因检测,若为Ph染色体阴性的MPN具有CEL的血液学特征,并有脾脏肿大、血清维生素B12水平显著增高、血清类胰蛋白酶升高以及骨髓肥大细胞增多时,应疑为本病。

治疗

一、白细胞单采术

嗜酸性粒细胞计数>100× 109/L者,应考虑白细胞单采术。

二、伊马替尼

现今伊马替尼已被推荐为PDGFR术基因重排阳性患者的首选治疗药物。Burkland等首次报道用伊马替尼100mg/d,口服,治疗一例HES患者,治疗4周后该患者外周血中嗜酸性粒细胞消失,改用75mg/d,口服维持。2002~2006年共报道用伊马替尼治疗CEL/HES患者104例,其中57例患者检测了FIP1L1-PDGFRF融合基因,其中37例阳性,20例阴性,用伊马替尼治疗后37例FIP1L1-PDGFRF融合基因阳性患者均获完全血液学缓解(CHR),45%(9/20例)FIP1L1-PDGFRF融合基因阴性患者亦获CHR。82例患者有伊马替尼使用剂量可分析资料,78例使用剂量为100~400mg/d。伊马替尼推荐起始剂量为100mg/d,如疗效不佳,可加大剂量至400mg/d,直至达完全临床、血液学和分子生物学缓解。维持治疗尚无共识,可继续维持原剂量,或改为隔日一次或每周一次给药,以维持临床完全缓解及嗜酸性粒细胞计数在正常范围。

迄今尚未有FIP1L1-PDGFRF阳性CEL对伊马替尼原发耐药的报道。有2例患者在伊马替尼治疗期间出现继发耐药,研究发现是PDGFRα的ATP结合位点发生T674I点突变(相当于CML患者BCRABL T315I突变)导致伊马替尼耐药,选择性其他酪氨酸激酶抑制剂,如PKC412及索拉非尼可能对这些病例有效。

三、造血干细胞移植(HSCT)

在药物不能控制病情进展的患者,如有合适的供体且患者一般状况允许,可以考虑HSCT。

四、并发症的处理

合并心脏病变,如二尖瓣或三尖瓣瓣膜受损,可行瓣膜修补或瓣膜置换术。心脏外科治疗可改善心脏受累者的心功能,延长其生存期。如有其他脏器受损临床表现,应进行相应的处理。

预后

由于只是在2003年才第一次认识PIP1L1-PDGFRα相关CEL及其对伊马替尼治疗有效,长期预后尚不清楚。然而,若还未发生心脏损害且能得到伊马替尼治疗,预后似乎良好。

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