CML是起源于多能干细胞的克隆性疾病，由于祖细胞池显著扩增，导致髓细胞的过度增殖，粒细胞生成增多，而粒细胞清除率相对缓慢，造成粒细胞在体内的积聚。
CML的细胞遗传学特征
Ph染色体是CML的特征性改变，它是由Nowell等于1960年首次在费城发现并命名。最初发现是在CML患者分裂的血细胞G组染色体出现长臂缺失（22q），称为Ph染色体。20世纪70年代初，随着显带技术的应用，证实Ph染色体是由22号染色体的长臂缺失或22号染色体长臂与9号染色体长臂相互易位的结果，即t（9；22）（q34，q11. 21）。97. 5%的Ph（+）CML具有典型的t（9；22）易位，其余则以变异Ph易位形式出现，包括简单变异易位、复杂变异易位和隐匿性Ph染色体。简单变异易位是22号染色体长臂1区1带与非9号染色体之外的任何染色体易位；复杂变异易位是包括9和22号染色体在内的3条或更多的染色体之间易位；隐匿性Ph染色体是通过显带技术难以鉴定的染色体易位，但分子分析仍然检测到BCR-ABL融合基因。不管存在何种变异易位，通过分子荧光原位杂交（FISH）技术和分子生物学手段总能检测到BCR-ABL融合基因。所有Ph染色体阳性的CML患者皆具有相似的临床、血液学及预后特征。
CML的分子遗传学特征
BCR-ABL融合基因形成
1970年Abelson 和Rubsstein发现了具有强烈的致癌性的V-ABL癌基因。与V-ABL癌基因同源的C-ABL原癌基因位于人类第9号染色体长臂3区4带上（q34. 11）。C-ABL原癌基因长230kb，具有12个外显子，其中第1个外显子被一长约200kb的内含子分隔成Ⅰa和Ⅰb。C-ABL编码蛋白P145ABL，具有内在酪氨酸活性。在CML，ABL断裂点通常位于外显子Ⅰb和外显子2之间，Ⅰb外显子留在9号染色体上。
BCR定位于22q11，长约135kb，含有23个外显子，编码BCR蛋白广泛分布于人类各组织中。在CML，BCR断裂点的位置变异较大，常见有3个断裂点区域：M-BCR，m-BCR，μ-BCR。其中M-BCR为主要断裂点簇区，跨越BCR第12～16外显子，编码P210融合蛋白。发生于m-BCR断裂点区（BCR第1、2外显子）产生融合基因编码P190蛋白。此种形式更易出现于急性淋巴细胞白血病（ALL）中。μ-BCR位于M-BCR的下游，跨越第17～20外显子，蛋白产物为P230。
BCR-ABL蛋白功能
大量的证据表明，BCR-ABL融合基因产物直接参与白血病的形成。P145ABL蛋白通常定位于核内，具有低的酪氨酸激酶活性，其过量表达抑制细胞周期G1/S期的转换。在CML，BRC-ABL融合蛋白定位于胞质中，具有显著增强的酪氨酸激酶的活性。可直接参与细胞向CML表型的转化。体外实验表明BCR-ABL诱导人类生长因子依赖的细胞系的生长因子非依赖性生长，导致多能造血干细胞的成熟延迟，并改变对生长因子的反应。应用含有BCR-ABL结构的造血干细胞移植于致死量照射的裸鼠可产生类似CML的表型，进一步证明其致病作用。
P210BCR-ABL的致病机制
BCR-ABL蛋白除增加BCR蛋白自身磷酸化外，更重要的是改变了某些关键调节蛋白的正常磷酸化类型。而这些蛋白可能介导酪氨酸激酶的信号传导并调节基因表达，影响细胞的增殖与分化。如Grb-2，shc，P21ras，P120GAP，Ph-P53，P160BCR，CRKL，c-myc，c-myb，P120CBL，bcl-2及PI-3等一系列调节蛋白是假定的BCR-ABL蛋白的作用靶点。P21ras的活化具有生长调节作用，同时也是CML细胞增殖所必需的。许多上述蛋白在信号传导中均可导致ras原癌基因表达。如在原始纤维细胞中表达P210BCR-ABL可同时激活P21ras并抑制GTP酶激活蛋白P120GAP的活性。P210BCR-ABL SH2磷酸化域与连接蛋白Grb-2联结，同样导致ras的活化。
关于P210BCR-ABL转录表达的调控知之甚少，但可能对CML致病也是至关重要的。证据显示，来源于Ph（+）的造血祖细胞集落可在不同程度上转录异常的BCR-ABL mRNA或正常的ABL mRNA。
细胞凋亡机制
造血细胞的凋亡在造血细胞分化过程中十分重要，ABL激酶参与凋亡的调节。BCR-ABL导致细胞体外对化疗及其他DNA损伤性药物的耐药，并抑制凋亡。BCR-ABL的表达可能影响造血细胞细胞周期的分布，损伤的DNA通过延迟G2/M期的转换而得以修复。CML细胞凋亡的失调可能与bcl-2表达增高相关，小鼠BCR-ABL细胞可因bcl-2的过量表达而耐受凋亡且具致瘤性。bcl-2表达一旦被抑制，该细胞致瘤性消失。
造血祖细胞与基质的相互作用
造血祖细胞与基质的相互作用的异常可能是CML致病的核心。CML祖细胞黏附与锚定特性的异常导致细胞成熟与增殖的紊乱。正常干细胞黏附于基质细胞上处于静止状态，而CML细胞可能存在黏附受体的异常，不能正常黏附于基质细胞，尤其缺乏由β-整合素介导的黏附。黏附分子淋巴活化抗原-3在CML细胞上的表达也减少。P210BCR-ABL蛋白在胞质分布可直接参与细胞黏附功能异常，也可通过诱导整合素或其他黏附分子胞内部分的磷酸化改变其黏附特性。造血祖细胞黏附功能异常可部分解释了CML细胞过度增殖以及过多地从骨髓释放。
造血微环境
骨髓微环境对造血的影响也是一个不容忽视的因素。骨髓微环境具有支持和调节造血细胞增殖与分化的功能，造血微环境的失调也可导致造血失控。尽管研究显示CML基质细胞分泌的造血生长因子与正常无异，且肿瘤坏死因子、细胞因子、巨噬细胞抑制蛋白-α在CML基质上清中水平显著减少，然而基质细胞的异常已经出现，如来源于Ph（+）祖细胞的恶性基质巨噬细胞与CML干细胞相互接触能选择性扩增白血病细胞，而抑制正常的造血。
CML致病的病因比较复杂，较为公认的因素是电离辐射，暴露于辐射的人群有较高的CML发病率。没有证据表明其他因素与CML的相关性。
CML进展期发病机制
CML病情进展是克隆变化的结果，在CML向AML转化过程中，基因突变发生率提高，CML进展过程中基因表达变化涉及核糖体形成、Wnt信号通路、核小体、糖代谢、髓细胞分化、细胞凋亡、基因组的不稳定性以及DNA损伤修复等过程。CML进展期Rb抑癌基因、ras基因及p53基因改变早有报道，新近研究发现TET2、ASXL1、IDH1以及JAK2的突变亦可见于CML进展期。目前认为尽管加速期是在慢性期基础上演变而来，但它是以不同于慢性期发病的新的机制起病，P210蛋白在维持CML急性变中并没有显著作用。
