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  4. 慢性髓系白血病的诊断与分期

慢性髓系白血病的临床表现

CML于1845年由Gragie等首先记载,全世界CML的发病率并不一致,以澳大利亚为最高,美国、日本、哥伦比亚、加拿大次之。国内资料表明CML发病率为0. 36/10万,在各类白血病发病率中占第3位。本病可见于各年龄组,在美国以青年及中年人居多,我国以中老年人为多,其中50~59岁年龄组形成一高峰。男性高于女性,男女之比为3:2。

起病特征

CML起病缓慢,其自然病程包括无症状期、慢性期、加速期及急变期4个阶段,多数患者是在症状出现之后方去就诊并得以诊断。只有极少数患者在体检和因为其他原因检查血液时才发现血液异常,此时脾脏可能已有轻度肿大或不肿大。

Kamada及Vchino研究了20例无症状时诊断的CML患者,其中16例为原子弹爆炸幸存者定期随访中发现的,4例为白细胞<42×109/L时诊断的,所有患者皆出现Ph染色体,而其中10例患者白细胞<14×109/L时已发现。说明Ph染色体阳性克隆在白细胞异常之前即取代正常髓系造血细胞。如果以白细胞开始上升至白细胞达100×109/L这段时间为临床前期(时间平均为9个月),并以白细胞在此期增长速率代表白细胞克隆的增长速率,那么即可推算出染色体开始出现异常至出现典型症状这段时间约为6. 3年,该期即被命名为增殖期,如以CML确诊后中位生存期为3. 5年计算,整个CML的中位生存期约为9. 8年。

在疾病的早期即已出现嗜碱性粒细胞绝对值升高,在白细胞<20×109/L时已表现出外周血中性粒细胞碱性磷酸酶活性降低,且随疾病进展而加剧。在白细胞>40×109/L时脾脏在肋下可触及,在(30~90)×109/L时出现症状等。

慢性期

本病最早出现的自觉症状是乏力、头晕、腹部不适等表现,也可出现全身不适、耐力减低、恶心等症状。也可表现为基础代谢增高的特点,如怕热、盗汗、多汗、体重减轻、低热、心悸和精神紧张等。随疾病进展,可出现器官增大相关症状,如脾大会引起腹胀、左上腹沉重感或左上腹疼痛、食后饱胀感等。

早期出血症状少见,后期约有30%患者表现不同程度的皮肤、黏膜及消化道出血,女性可有月经过多,颅内出血少见。

骨痛、关节痛是初诊时少见的症状,可因脾周围炎或脾梗死而表现为急性左下胸或左上腹剧痛。消化道溃疡较正常发生率高,可能与组胺释放过多相关。罕见的症状为痛风性关节炎,常与高尿酸血症有关。阴茎异常勃起,可能与白血病浸润或海绵体血栓所致。

最常见的体征是脾大、面色苍白、胸骨压痛。肝大、淋巴结肿大、皮肤紫癜也可见。40%~70%患者在初诊时脾脏在肋下10cm左右,通常无触痛。如有脾周围炎可有触痛或摩擦感。胸骨压痛常局限于胸骨体。部分患者在诊断时可触及淋巴结肿大。早期多无面色苍白,随病情加重而显著,如伴有骨髓纤维化则更为明显。晚期常伴有髓外浸润表现。

实验室检查:一般来说,实验室检查异常经常出现于症状出现之前,约有15%的患者是在无症状时依据实验室检查发现而确诊。

白细胞数增加是本病的显著特征,诊断时白细胞通常在(30~90)×109/L,少数高达100×109/L以上。白细胞数增加与脾脏肿大呈正相关性。分类以成熟粒细胞为主,可见到各阶段原始及幼稚粒细胞,以中幼粒及晚幼粒细胞为主,原始细胞+早幼粒细胞<10%。多数患者嗜碱性粒细胞、嗜酸性粒细胞比例增多。血红蛋白及红细胞早期可正常,血片中可以见到少量有核红细胞。网织红细胞正常或偏高。疾病发展过程中因出血、溶血、骨髓红细胞生成减少而出现血红蛋白下降。贫血多为正细胞正色素性,如伴有骨髓纤维化,红细胞可出现大小不均,呈现明显的异形性。血小板多数增高或正常,增高者可达1000×109/L以上,血小板形态正常,功能多异常,血栓形成罕见;少数患者血小板可减少。

骨髓涂片呈明显增生或极度增生,造血细胞占骨髓细胞的75%~90%,以粒系增生为主,红细胞及淋巴细胞相对减少,粒:红常为10~30:1,甚至50:1。分类中以中、晚幼粒细胞增多为主,原粒细胞+早幼粒<15%,原始粒细胞(Ⅰ型+Ⅱ型)≤10%,嗜碱性粒细胞及嗜酸性粒细胞比例增多,可见幼稚阶段的嗜碱性及嗜酸性粒细胞。粒细胞可出现核质发育不平衡,颗粒多少不一。巨核细胞数可增高也可正常,易见小巨核细胞。巨核细胞形成血小板良好,涂片中血小板不少,可成堆分布。骨髓中有时可出现类戈谢或类尼曼-皮克细胞。电子显微镜检查发现,这些细胞胞质内含物结构不同于戈谢细胞或尼曼-皮克细胞内的神经节苷脂或脑苷脂,表明这类细胞是巨噬细胞演变而来。

外周血或骨髓中中性粒细胞碱性磷酸酶(ALP)水平是异常减低的,约90%左右CML患者缺乏此酶。

CML慢性期,粒-单核细胞系或嗜酸性粒细胞集落形成(CFU-C)的大小、成熟度、细胞类型的分布是正常的,但其集簇与集落之比常低于正常,密度也较正常集落为轻。

初治的CML通常还可发生高尿酸症,治疗过程中可因细胞迅速破坏,进一步造成大量的嘌呤释放,导致尿酸沉淀而形成泌尿道结石,发生梗阻,一些患者还可发生痛风性关节炎或尿酸性肾病。

中性粒细胞中含有维生素B12蛋白,包括钴胺传递蛋白Ⅰ和钴胺传递蛋白Ⅱ。骨髓增殖性疾病患者通常具有高水平的维生素B12结合能力,尤其在CML中可见到钴胺传递蛋白Ⅰ及维生素B12水平明显增加,常为正常的10倍以上,增加程度与白细胞总数成正比,治疗后明显下降。少数CML患者可发生恶性贫血,这是因为维生素B12与钴胺传递蛋白Ⅰ有高度亲和性,钴胺传递蛋白Ⅰ升高导致血清中维生素B12正常,而组织中维生素B12缺乏的缘故。此外患者的血清白蛋白正常,球蛋白中度升高,偶尔有血钙升高,与骨破坏有关。

加速期及急变期(疾病进展期)

加速期是CML进入急变期的过渡阶段,也是患者病情恶化的转折点,二者难以绝对分开,并且约有20%~25%的患者不经加速期而直接进入急变期,故在此一并叙述。

一、进展期临床表现

加速期在临床上以不明原因的低热、乏力、纳差、盗汗、消瘦加重为特点,伴有与白细胞不成比例的脾脏迅速肿大伴压痛,淋巴结突然肿大,胸骨压痛明显和骨骼发生溶骨性变化而骨骼疼痛等体征,贫血常进行性加重。进入急变期,除伴有上述症状外还表现为全身骨痛,肝、脾、淋巴结肿大,髓外浸润表现如皮肤结节,睾丸浸润,阴茎异常勃起,眼眶浸润出现绿色瘤等。严重的中性粒细胞缺乏常导致难以控制的细菌、真菌感染,表现为持续高热不退,甚至发生败血症。严重的血小板缺乏引起出血趋势加重,甚至发生脑出血而死亡。

二、进展期实验室检查

血常规检查发现大多数患者外周血白细胞计数上升,少数患者可减低,原始细胞及幼稚细胞比例增高,嗜碱性粒细胞比例增高,血红蛋白下降,血小板计数显著减少或增多。可有小巨核细胞出现。常伴有骨髓纤维化,表现为网状纤维或胶原纤维增多。

粒细胞集落生长在加速期集簇形成增多,集落形成减少,集落与集簇比值减低。在急变期,则呈现AML的特征,无集落生长,可见小的集簇,个别患者可见以幼稚细胞为主的大集落。

CML从慢性期至加速期或急变期常有新的染色体核型出现,最常见的是双Ph染色体、+ 8、i (17q)、+19、+21等,它们可单独出现或合并出现,常于临床诊断急变前2~3个月出现,有预测急变的价值。少数患者还可合并出现急性髓细胞白血病特异的染色体异位,如t(8;21)、t(15;17)、inv(16)、inv(3)等。

急变时额外染色体出现常具有预后价值:①只具有Ph染色体或双Ph染色体,治疗效果好,中位生存期5. 7个月;②同时存在Ph(+)和额外染色体,半数患者治疗有效,中位生存期4. 9个月;③全部为额外染色体者,疗效差,中位生存期为2. 5个月。

急变时ALP水平上升,但这种变化并非特异,在CML感染时也可出现ALP的增高。

三、急变形态学类型

CML急性变中,最为常见的是急性粒细胞变,约占总急变病例的50%~60%,其次为急性淋巴细胞变,占1/3病例。少见的类型有粒单核细胞变、嗜酸性粒细胞变、急性单核细胞变、巨核细胞变、幼红细胞和红白血病变、早幼粒细胞变等。CML急变诊断标准详见CML分期。CML急淋变原始细胞标志以B淋巴细胞或前B淋巴细胞膜抗原标志为主,T淋巴细胞标志少见。

四、局灶性急变

CML患者也可仅在身体某一部位先发生急变,而骨髓及外周血仍然显示出典型的慢性期状态,称之为局灶性急变。最常见的部位是淋巴结,皮肤和软组织,乳腺,胃肠道,泌尿道,骨骼及中枢神经系统也可发生急性变。淋巴结急性变表现为孤立性或弥漫性淋巴结肿大。累及骨骼常出现骨骼疼痛、触痛及X线改变。中枢神经系统的急变可有头痛、恶心、呕吐、昏迷、脑神经瘫痪及视乳头水肿等,脑脊液中出现细胞增多,蛋白异常及原始细胞等。局灶性急变意味着全身急变即将发生,因此应采取全身急变的治疗方案。

五、CML急变的病程

患者具有髓性变的平均病程为2个月,很少超过6个月。而具有淋巴细胞急性变的患者平均病程约6个月,超过10个月罕见。个别病人进入急变期可因缓慢的造血异常改变及髓外急性变而不迅速累及骨髓,生存期可达1年。

终末期

在CML,除急变导致患者最终死亡外,有少数患者外周血及骨髓中并无急性变的改变,但呈现进行性衰竭,甚至为恶病质状态,或CML合并了第二肿瘤如恶性淋巴瘤等,这种情况均称为终末期。患者严重消瘦,多脏器功能衰竭,合并感染及出血,最终死亡。

CML生存期及死亡原因

CML生存期受病例选择及治疗的影响差异较大。未治疗CML患者诊断后生存时间平均为31个月,随着治疗的不断改进生存期也逐渐延长,传统药物白消安或羟基脲治疗的5年生存率30%左右,干扰素治疗者达到60%,目前靶向治疗药物伊马替尼治疗5年生存率高达80%以上。

CML死亡的主要原因是感染和出血,与本病急变期粒细胞和血小板减少有关,少数患者可因治疗不当或化疗后骨髓衰竭死亡,一部分患者死于白血病以外的其他疾病。

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