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慢性髓系白血病治疗的预后评估

有许多因素影响着CML的慢性期及生存期。早在20世纪70~80年代以前,许多作者已发现年龄、白细胞数、嗜酸性粒细胞数、肝脾大小、贫血程度、血小板数等因素与预后密切相关,至1984年Sokal等根据COX模型将影响预后因素进行分级,才使预后评估更具实际意义,随后许多作者通过较大系列的临床研究,提出许多预后相关因素,见下表。

不同作者提出的预后相关因素

不同作者提出的预后相关因素

目前仍以Sokal的预后积分公式更为实用,两个大系列的前瞻性研究证实了该分级的可靠性。其公式表述如下:

相对危险=exp{ 0. 0116×(年龄-43. 4)+0. 0345(脾大小-7. 15)+[0. 118(血小板数/700)2-0. 0563]+0. 087(原始细胞百分数-2. 10)}

对46岁以下的患者采用下列公式:

相对危险=exp{ 0. 025(脾大小-8. 14)+0. 0324(原始细胞百分数-2. 22)+ 0. 1025[(血小板数/ 700)2-0. 627]-0. 0173(血细胞比容-34. 2)-0. 2682(性别-0. 40)}

式中,男性为1,女性为2。血小板计数(×109/ L),血细胞比容以百分数计算,年龄为岁数,脾大小为肋下厘米数。按上述公式计算相对危险值,将CML分为低危组(<0. 8);中危组(0. 8~1. 2);高危组(>1. 2)。1988年意大利CML协作组应用该分级将508例CML进行分组,其中低危组162例(32%),中危组210例(41%),高危组136例(29%)。其2年生存率分别为低危组93%(87%~98%),中危组80%(72%~87%),高危组70%(59% ~81%)。依据不同的治疗再进行分类,应用白消安或羟基脲治疗,中位生存期分别为低危组53个月,中危组34个月,高危组15个月;用强烈化疗,生存期分别为55个月、58个月、33个月;以干扰素治疗,2年生存期分别为低危组存活率100%,高危组42%,中危组75%。

1992年Hehlmann等对450例Ph(+)CML进行前瞻性研究,以Sokal预后分组将患者分为三组,其中位生存期分别为低危组70个月,中危组51个月,高危组39个月。与Sokal初始公布的数字(低危组60个月、中危组44个月、高危组32个月)相符,证实其实用价值。

另外,Hehlmann(1991)等提出一个类似Sokal分级的积分公式,命名为积分1(Score1),其公式为:

Score1=exp{ 0. 013[年龄(岁)-47. 3]+0. 0424(外周血幼稚细胞百分数-3. 2)+0. 096(幼红细胞-1. 0)+0. 4872[器官增大相关症状(有/无)-0. 35]+ 0. 7959[髓外表现(有/无)-0. 064]-0. 012[Karnofsky指数(%)-90. 0]}

按积分分组仍分为低危组(<0. 8)、中危组(0. 8~1. 2)、高危组(>1. 2)。对450例Ph(+)CML进行研究,其中位生存期分别为低危组79个月、中危组54个月、高危组38个月。与Sokal分组比较(70个月、51个月、39个月)相似。但在生存曲线上体现出更具敏感性和特异性。

我国不少学者也对CML的预后因素进行探讨,中国医学科学院血液学研究所对存活7年以上的CML分析,认为预后与确诊时肝脾大小、外周血血红蛋白、白细胞、血小板高低及骨髓中巨核细胞数关系不大。首次缓解≥6个月预后好,伴发骨髓纤维化是进入加速期的标准之一,骨髓抑制常不能延长生存期,有可能促使急变发生。更进一步,中国医学科学院血液学研究所对209 例CML患者有意义的影响预后的单因素应用COM回归模型进行多因素综合分析,发现外周血原始粒细胞、早幼粒细胞、出现有核红细胞、骨髓原始细胞为影响生存期的4个主要因素。其预后评分指数公式为:

预后指数= 0. 1723×外周血原始细胞+0. 0708×外周血早幼粒细胞+0. 4399×外周血有核红细胞(无为0,有为1)+0. 6198×骨髓原始粒细胞(<0. 040为0,≥0. 040为1)。

根据上述公式计算出每个患者的预后危险指数将209例患者分为3组,低危组(预后指数<0. 5)共87例,中位生存期76个月(12~179个月);中危组(0. 5~1. 3)共76例,中位生存期56个月(10~176个月);高危组(>1. 3)共46例,中位生存期31. 5个月(3~82个月)。3组5年生存率分别为70. 42%、46. 30%和18. 18%。而应用意大利Sokal评分公式计算本组209例患者的风险指数,三组分别为202例、5例和2例,显然不能区分危险组。表明我国CML发病的危险因素与国外相比仍有差异。然而,在另一个35例CML的回顾性研究中,按Sokal分类,高危组占80%,3年生存率35. 7%;中危组患者占20%,生存期全部超过3年;无低危组患者。并发现脾大小是最重要的预后因素,对46岁以下的患者,血细胞比容预后影响也较大。因此应对我国及Sokal预后积分系统作进一步的证实。

近10年来,由于CML的分子靶向药物伊马替尼的研究成功,并得到了临床广泛应用,使CML患者的预后得到了显著改善。一组最新IRIS 72个月的研究数据表明,伊马替尼治疗72个月时,患者的总体生存率可以达到88%,其中CML相关的死亡只有5%,无事件生存率为83%,无加速/急变的生存率为93%。如果能够达到CCR,第3年后加速/急变率几乎为0。若疾病进展,这些患者增加伊马替尼剂量还会有部分患者达到CCR。

除了伊马替尼外,目前还研究生产了第二代酪氨酸激酶抑制剂的CML分子靶向药物,如尼罗替尼、达沙替尼、伯舒替尼等,这些显著地影响着CML患者的生存期。所以Sokal等预后影响因素不一定完全合适,经过研究观察将会得到新的预后评估指标。

(钱林生)

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